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Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2015;68:680-90 - Vol. 68 Núm.08 DOI: 10.1016/j.recesp.2014.08.010

Análisis coste-efectividad de apixabán frente a acenocumarol en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular en España

Gonzalo Barón Esquivias a, Ginés Escolar Albaladejo b, José Luis Zamorano c, Lourdes Betegón Nicolás d, Cristina Canal Fontcuberta d, Marina de Salas-Cansado e, Darío Rubio-Rodríguez f, Carlos Rubio-Terrés f,

a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
b Servicio de Hemoterapia y Hemostasia, Hospital Clínic, Barcelona, España
c Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
d Departamento de Economía de la Salud, Bristol-Myers Squibb España, Madrid, España
e Departamento de Farmacoeconomía y Resultados en Salud, Pfizer España, Madrid, España
f Health Value, Madrid, España

Palabras clave

Apixabán. Acenocumarol. Coste-efectividad. Fibrilación auricular no valvular.

Resumen

Introducción y objetivos

Análisis de coste-efectividad de apixabán (5 mg dos veces al día) frente a acenocumarol (5 mg/día) en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular en España.

Métodos

Modelo de Markov durante toda la vida del paciente con 10 estados de salud. Los datos de eficacia y seguridad de los fármacos proceden del ensayo clínico ARISTOTLE. Se asumió la equivalencia terapéutica de warfarina y acenocumarol. Perspectivas: Sistema Nacional de Salud y la sociedad. El coste de los medicamentos, las complicaciones y el manejo de la enfermedad se obtuvieron de fuentes españolas.

Resultados

En una cohorte de 1.000 pacientes con fibrilación auricular no valvular, con apixabán se evitarían frente a acenocumarol: 18 ictus, 71 hemorragias (28 intracraneales o mayores), 2 infartos de miocardio, 1 embolia sistémica y 23 muertes relacionadas. Con apixabán se obtendrían más años de vida (0,187) y más años de vida ajustados por calidad (0,194) por paciente. Los costes incrementales con apixabán para el Sistema Nacional de Salud y la sociedad serían de 2.488 y 1.826 euros por paciente. En consecuencia, se obtendría unos costes por año de vida ganado de 13.305 y 9.765 euros, y unos costes por año de vida ajustado por calidad ganado de 12.825 y 9.412 euros para el Sistema Nacional de Salud y la sociedad respectivamente. Los análisis de sensibilidad confirmaron la estabilidad del caso base.

Conclusiones

Según este análisis, apixabán puede ser coste-efectivo en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular frente a acenocumarol.

Artículo

INTRODUCCIÓN

La fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardiaca asociada al envejecimiento, la hipertensión arterial, las valvulopatías y otras cardiopatías1. La FA no valvular (FANV) se refiere a los casos en que la alteración del ritmo se produce en ausencia de valvulopatía mitral reumática, válvula cardiaca artificial o reparación de la válvula mitral. La FA está asociada a mayor riesgo de muerte (el doble que sin FA), enfermedad cerebrovascular (5 veces mayor) y embolia sistémica1.

La prevalencia de FA en la población general española se estima en un 2%1, es del 4,4% de la población de edad ≥ 40 años2, y alcanza al 10,9 y el 11,1% de los individuos de más de 60 y 79 años respectivamente3, 4.

El coste medio anual de un paciente con FA en España se estima en 2.365 euros, de los que 1.008 euros corresponderían a las hospitalizaciones, 723 euros, a intervenciones quirúrgicas y 247 euros, a la pérdida de productividad laboral5. El coste del ictus cardioembólico en los primeros 38 días de evolución se ha estimado en 13.353 euros6. Se calcula que los costes directos no sanitarios del ictus, debidos a los cuidados informales del paciente con secuelas, oscilan según su gravedad entre 252 y 1.031 euros en la fase aguda (2 semanas) y entre 1.367 y 1.942 euros mensuales en el seguimiento posterior del paciente7.

Los antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocumarol y warfarina) son actualmente el tratamiento estándar para la prevención del ictus en los pacientes con FA8. Se estima que en España la anticoagulación oral se utiliza en el 84% de los pacientes con FA9 y al 66% se lo trata con un AVK en monoterapia10. Sin embargo, el uso de los AVK está limitado por el riesgo de hemorragias, su estrecho margen terapéutico y los inconvenientes para el paciente derivados de la necesidad de monitorización y las interacciones farmacológicas y con los alimentos. Aunque los AVK, ajustando sus dosis, reducen el riesgo de ictus un 64% frente al placebo, con estos se dobla el riesgo de presentar hemorragias adicionales e intracraneales11. En España el tratamiento anticoagulante oral se realiza mayoritariamente con acenocumarol, mientras que en los países anglosajones se utiliza la warfarina12. Según los datos disponibles, se asume que ambos fármacos tienen una efectividad similar en la práctica clínica12, 13.

Según las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiología14, los anticoagulantes orales directos, como apixabán, son preferibles a los AVK para el tratamiento de la mayor parte de los casos de FANV, ya que no son inferiores en cuanto a la eficacia y reducen el número de hemorragias intracraneales.

Apixabán es un nuevo fármaco de administración oral que ejerce una potente inhibición directa y muy selectiva del factor Xa para reducir la conversión de protrombina en trombina15. Se dispone de un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego16 que comparó apixabán y warfarina en 18.201 pacientes con FANV. Los resultados de este estudio indican que apixabán (5 mg dos veces al día) fue significativamente superior a warfarina en la prevención de ictus y embolia sistémica, ocasionó menos hemorragias mayores y redujo la mortalidad por cualquier causa16.

Las diferencias observadas entre apixabán y acenocumarol/warfarina podrían tener impacto sanitario y económico, por lo que se realizó un análisis del coste-efectividad de la prevención del ictus con apixabán o acenocumarol en pacientes con FANV.

MÉTODOS Diseño del estudio

Se realizó un análisis de coste-efectividad mediante la adaptación al entorno sanitario español del modelo económico17 de Dorian et al18. Este modelo recoge la evolución de por vida (con una esperanza de vida de 80,4 años para ambos sexos) de una cohorte de 1.000 pacientes con FANV18, 19 y las características de los pacientes del estudio ARISTOTLE16. Es un modelo de Markov (figura 1, figura 2), con ciclos de 6 semanas y 10 estados de salud principales. Toda la cohorte de pacientes estaba inicialmente en el estado FANV y, en cada ciclo, permanecen en FANV o van transitando a los otros estados, de acuerdo con unas determinadas probabilidades de transición.

Modelo económico de Markov de la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Evolución del paciente con fibrilación auricular no valvular. Los pacientes que pasan al estado fibrilación auricular no valvular sin anticoagulante, regresan a fibrilación auricular no valvular. Los pacientes que pasan a los estados infarto de miocardio o embolia sistémica pueden morir a posteriori a consecuencia de esas complicaciones. AC: anticoagulante; ES: embolia sistémica; FANV: fibrilación auricular no valvular; HIC: hemorragia intracraneal; IM: infarto de miocardio; NMCR: no mayores clínicamente relevantes. *Cambio de tratamiento a ácido acetilsalicílico.

Figura 1. Modelo económico de Markov de la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Evolución del paciente con fibrilación auricular no valvular. Los pacientes que pasan al estado fibrilación auricular no valvular sin anticoagulante, regresan a fibrilación auricular no valvular. Los pacientes que pasan a los estados infarto de miocardio o embolia sistémica pueden morir a posteriori a consecuencia de esas complicaciones. AC: anticoagulante; ES: embolia sistémica; FANV: fibrilación auricular no valvular; HIC: hemorragia intracraneal; IM: infarto de miocardio; NMCR: no mayores clínicamente relevantes. *Cambio de tratamiento a ácido acetilsalicílico.

Modelo económico de Markov de la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Evolución del paciente con ictus (isquémico o hemorrágico).

Figura 2. Modelo económico de Markov de la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Evolución del paciente con ictus (isquémico o hemorrágico).

Datos de efectividad

Estas probabilidades de transición entre los estados de salud (ictus, embolia sistémica, hemorragias, muertes) para los fármacos comparados, se obtuvieron del ensayo clínico ARISTOTLE16 y de otras fuentes cuando fue preciso20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27. Según el modelo, cada paciente solo puede presentar una complicación por ciclo y solo se permite una recurrencia del ictus (isquémico o hemorrágico). La simulación de episodios evitados se modelizó durante toda la vida de los pacientes, a partir del análisis por intención de tratar del estudio ARISTOTLE. Las tasas de complicaciones/100 personas-año y las hazard ratio de esas complicaciones con acenocumarol frente a apixabán, ajustados según la puntuación CHADS2 (insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes, ictus [doble]) y la calidad del control índice internacional normalizado (INR) según el tiempo en rango terapéutico (TRT) se indican en la tabla 1.

Tabla 1. Población y riesgos considerados en el modelo de Markov

Ítem Promedio Intervalo Referencias
Características de la población
Pacientes para los que están indicados los AVK Granger et al 16
Mujeres 35,3% Granger et al 16
Edad media (años) 70 63-76 Granger et al 16
CHADS2 (media) 2,1 Granger et al 16
Tasas de complicaciones/100 personas-año a
Ictus (excluidos los ictus hemorrágicos)
Apixabán 0,981 Granger et al 16
Acenocumarol 1,077 Granger et al 16
Infarto de miocardio
Apixabán 0,530 Granger et al 16
Acenocumarol 0,610 Granger et al 16
Embolia sistémica
Apixabán 0,090 Granger et al 16
Acenocumarol 0,100 Granger et al 16
Otras hospitalizaciones CV b
Apixabán 10,460 c Connolly et al 22
Acenocumarol 10,460 c Connolly et al 22
Otros abandonos del tratamiento AC b
Apixabán 13,177 Granger et al 16
Acenocumarol 14,405 Granger et al 16
HIC
Apixabán 0,330 Granger et al 16
Acenocumarol 0,800 Granger et al 16
Otras hemorragias mayores
Apixabán 1,790 Granger et al 16
Acenocumarol 2,270 Granger et al 16
Hemorragias NMCR
Apixabán 2,083 Granger et al 16
Acenocumarol 2,995 Granger et al 16
Recurrencia del ictus isquémico 4,100 Mohan et al 26
Recurrencia del ictus hemorrágico 2,996 Mohan et al 26
Hazard ratios de apixabán frente a acenocumarol
Ictus 0,79 0,65-0,95 Granger et al 16
Infarto de miocardio 0,88 0,66-1,17 Granger et al 16
Embolia sistémica 0,87 0,44-1,75 Granger et al 16
HIC 0,51 0,35-0,75 Granger et al 16
Otras hemorragias mayores 0,79 0,68-0,93 Granger et al 16
Hemorragias mayores y NMCR 0,68 0,61-0,75 Granger et al 16
Riesgo adicional de mortalidad con acenocumarol frente a apixabán
FANV 1,34 Granger et al 16
Ictus (leve/moderado/grave) 3,18/5,84/15,75 Granger et al 16
Infarto de miocardio (varones/mujeres) 4,16/2,56 Friberg et al 23
Embolia sistémica 1,34 Henriksson et al 24
Otros factores
Factor de ajuste del riesgo de ictus por cada década de vida 1,40 Huybrechts et al 25
Factor de ajuste del riesgo de hemorragias por cada década 1,97 Bronnum et al 21
Ictus hemorrágicos en HIC (apixabán), % 77 Sin autores et al 27
Ictus hemorrágicos en HIC (acenocumarol), % 64 Ariesen et al 20
Hemorragia GI en las otras hemorragias mayores (apixabán), % 38 Granger et al 16
Hemorragia GI en las otras hemorragias mayores (acenocumarol), % 35 Granger et al 16
Tratamiento con AAS después del abandono d
Tasa de ictus isquémico/100 personas-año 3,453 Connolly et al 22
Tasa de infarto de miocardio/100 personas-año 1,110 Connolly et al 22
Tasa de HIC/100 personas-año 0,322 Connolly et al 22
Tasa de otras hemorragias mayores/100 personas-año 0,887 Connolly et al 22
Tasa de hemorragias NMCR/100 personas-año 2,936 Connolly et al 22

AAS: ácido acetilsalicílico; AC: anticoagulantes; AVK: antagonistas de la vitamina K; CHADS2: insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes, ictus (doble); CV: cardiovasculares; FANV: fibrilación auricular no valvular; GI: gastrointestinal; HIC: hemorragia intracraneal; NMCR: no mayores clínicamente relevantes.

a Ajustadas por CHADS2 (insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes, ictus [doble]).
b No debidas a ictus o infarto de miocardio.
c Se asume la misma tasa observada en los pacientes que tienen contraindicados los antagonistas de la vitamina K.
d Se consideró el tratamiento con ácido acetilsalicílico después del abandono del anterior tratamiento anticoagulane debido a hemorragias mayores u otros motivos; también que la distribución por gravedad del ictus isquémico o hemorrágico sería igual a la observada con el ácido acetilsalicílico en el tratamiento de primera línea (estudio AVERROES).

La mortalidad general en mujeres y varones de menos o más de 75 años de edad, se obtuvo ajustando los datos españoles de mortalidad publicados19 a una función de Gompertz, con el objetivo de predecir la mortalidad por todas las causas y excluir la debida a ictus y hemorragias para evitar el doble recuento. Se consideró el tratamiento con ácido acetilsalicílico después de abandonarse el anterior tratamiento anticoagulante (acenocumarol o apixabán) debido a hemorragias mayores u otros motivos22.

Respecto, por ejemplo, al método de extrapolación de los resultados de infartos agudos de miocardio obtenidos en el ensayo clínico ARISTOTLE16 a toda la vida del paciente, se partió de los riesgos de tener un infarto con apixabán y warfarina obtenidos en el ensayo clínico, con una tasa cada 100 personas-año de 0,53 y 0,61 respectivamente. Estos riesgos anuales se transformaron en el modelo de riesgos durante un periodo de 6 semanas (la duración de los ciclos del modelo de Markov), por lo que cada 6 semanas un porcentaje de pacientes con FANV de una cohorte hipotética de 1.000 presentaría un infarto. Parte de estos pacientes mueren a consecuencia de la complicación y los demás sobreviven. Estos pacientes que han tenido un infarto finalizan la simulación en ese momento y se contabilizan como fracasos de la prevención, con un coste y unas utilidades asociados al estado de infarto agudo de miocardio.

Las diferencias de efectividad de los tratamientos se midieron en años de vida ganados y años de vida ajustados por la calidad de vida (AVAC) ganados. Las utilidades de los diferentes estados de salud empleadas para el cálculo de los AVAC se obtuvieron de un estudio del Reino Unido realizado a partir del cuestionario EQ-5D (EuroQol 5D) en pacientes con FA28, 29 (tabla 2). La pérdida de calidad de vida asociada a la necesidad de monitorización que conlleva el uso de acenocumarol se obtuvo del estudio de Gage et al30 (tabla 2).

Tabla 2. Utilidades consideradas en el modelo de Markov

Ítem Promedio Referencias
Utilidades de los estados de Markov
Fibrilación auricular no valvular (basal) 0,7270 Sullivan et al 28
Ictus leve a 0,6151 Sullivan et al 28
Ictus moderado a 0,5646 Sullivan et al 28
Ictus grave a 0,5142 Sullivan et al 28
Embolia sistémica 0,6265 Sullivan et al 28
Infarto de miocardio 0,6098 Sullivan et al 28
Pérdida de utilidades (duración)
Hemorragia intracraneal 0,1511 (6 semanas) Sullivan et al 28
Otras hemorragias mayores 0,1511 (2 semanas) Sullivan et al 28 , Freeman 29
Hemorragias NMCR 0,0582 (2 días) Sullivan et al 28 , Freema et al 29
Hospitalización por otras causas CV 0,1276 (6 días) Sullivan et al 28
Uso de acenocumarol (monitorización del INR) 0,0130 (tratamiento) Sullivan et al 28
Uso de apixabán 0 Presunción b

CV: cardiovasculares; INR: international normalized ratio; NMCR: no mayores clínicamente relevantes.

a Isquémico o hemorrágico.
b Se hizo un análisis de sensibilidad considerando que, de manera improbable, la pérdida de utilidades por el uso de apixabán fuera igual a la asumida para acenocumarol.

Recursos y costes sanitarios

El uso de recursos y sus costes unitarios se obtuvieron de fuentes españolas (euros de 2012). El análisis se hizo desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (considerando únicamente los costes directos sanitarios) y de la sociedad (incluyendo también los costes directos no sanitarios). El coste de los medicamentos (PVP [precio de venta al público] + IVA [impuesto sobre el valor añadido] con una deducción del 7,5%)31 se calculó considerando 10 mg/día (5 mg dos veces al día) de apixabán32 y 5 mg/día de acenocumarol (la dosis diaria recomendada por la Organización Mundial de la Salud). El coste del control del INR se estimó en 320 euros anuales según el estudio de De Solà-Morales Serra y Elorza Ricart33. Se consideró que todos los pacientes, independientemente del tratamiento, acuden a una consulta trimestral al médico de atención primaria para el seguimiento habitual de la FA. El coste de las complicaciones de la FANV en su fase aguda se obtuvo de la media de los precios públicos de los correspondientes grupos relacionados por el diagnóstico de las comunidades autónomas; el coste del tratamiento después de la fase aguda de las complicaciones se obtuvo de otras fuentes españolas7, 34, 35, 36, 37, 38 (tabla 3). Respecto a los costes directos no sanitarios incluidos al realizar el análisis con la perspectiva de la sociedad, se incluyeron los derivados de los cuidados informales (ayuda al paciente dependiente y reforma de la vivienda) de los pacientes que sufren un ictus isquémico o hemorrágico7 (tabla 3). Se aplicó una tasa de descuento del 3,5% anual para los costes y los resultados sanitarios.

Tabla 3. Costes considerados en el modelo de Markov

  Coste (euros) Unidad Duración Fuente
Coste anual de la monitorización * 320,00 Anual NA De Solà-Morales et al 33
Control sistemático 35,32 Por consulta NA Precios públicos de las CCAA
Ictus
Costes directos
Leve
Fase aguda 5.970,09 Por episodio 2 semanas Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 120,01 Mensual De por vida Mar et al 36
Moderado
Fase aguda 6.281,38 Por episodio 2 semanas Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 742,59 Mensual De por vida Mar et al 36
Grave
Fase aguda 6.951,01 Por episodio 2 semanas Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 2.081,85 Mensual De por vida Mar et al 36
Mortal 5.910,08 Por episodio NA Precios públicos de las CCAA
Costes directos no sanitarios
Leve
Fase aguda 252,39 Por episodio 2 semanas Beguiristain et al 7
Mantenimiento 1.367,57 Mensual De por vida Beguiristain et al 7
Moderado
Fase aguda 666,11 Por episodio 2 semanas Beguiristain et al 7
Mantenimiento 1.789,53 Mensual De por vida Beguiristain et al 7
Grave
Fase aguda 1.031,69 Por episodio 2 semanas Beguiristain et al 7
Mantenimiento 1.942,61 Mensual De por vida Beguiristain et al 7
Ictus hemorrágico
Costes directos
Leve
Fase aguda 7.575,44 Por episodio 2 semanas Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 120,01 Mensual De por vida Mar et al 36
Moderado
Fase aguda 7.886,73 Por episodio 2 semanas Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 742,59 Mensual De por vida Mar et al 36
Grave
Fase aguda 8.556,36 Por episodio 2 semanas Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 2.081,85 Mensual De por vida Mar et al 36
Mortal 7.515,44 Por episodio NA Precios públicos de las CCAA
Costes directos no sanitarios
Leve
Fase aguda 252,39 Por episodio 2 semanas Beguiristain et al 7
Mantenimiento 1.367,57 Mensual De por vida Beguiristain et al 7
Moderado
Fase aguda 666,11 Por episodio 2 semanas Beguiristain et al 7
Mantenimiento 1.789,53 Mensual De por vida Beguiristain et al 7
Grave
Fase aguda 1.031,69 Por episodio 2 semanas Beguiristain et al 7
Mantenimiento 1.942,61 Mensual De por vida Beguiristain et al 7
Otras hemorragias intracraneales 7.515,44 Por episodio NA Precios públicos de las CCAA
Otras hemorragias mayores
Hemorragia GI 3.431,91 Por episodio NA Monreal et al 37
No intracraneales/GI 3.431,91 Por episodio NA Monreal et al 37
Hemorragias NMCR 2.304,66 Por episodio NA Monreal et al 37
Infarto de miocardio
Fase aguda 10.513,37 Por episodio NA Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 164,81 Mensual De por vida Mar et al 36
Embolia sistémica
Fase aguda 2.846,50 Por episodio 2 semanas Precios públicos de las CCAA
Mantenimiento 116,84 Mensual De por vida Mar et al 36
Otras hospitalizaciones CV 4.729,67 Por episodio NA Precios públicos de las CCAA
Coste de la dispepsia 27,39 Mensual NA Ariza-Ariza et al 34
Coste de la monitorización renal 14,76 Anual NA Navarrete-Navarro et al 38
Coste mensual por dispepsia
y monitorización renal
Apixabán 1,69 Mensual NA Calculado: por la monitorización renal y el coste de la dispepsia
Acenocumarol 0,50 Mensual NA  
Coste farmacológico medio diario
(PVP – 7,5% de descuento + IVA)
Apixabán 2,80 Diario NA BOT PLus et al 32
Acenocumarol 0,15 Diario NA BOT PLus et al 32

CCAA: comunidades autónomas; CV: cardiovascular; GI: gastrointestinal; IVA: impuesto sobre el valor añadido; NA: no aplicable; NMCR: no mayor clínicamente relevante; PVP: precio de venta al público.

* Aplicable solamente a acenocumarol.

Caso base y análisis de sensibilidad

Se analizó un caso base, con los valores medios de todos los parámetros. Para comprobar la estabilidad de los resultados, se realizaron análisis de sensibilidad simples univariables (en cada análisis de sensibilidad se modifica el valor basal de una variable aplicando sus valores extremos) para las principales variables del modelo (tabla 1). Una de las analizadas fue el porcentaje en TRT en la población estudiada. En el caso base del análisis, según el estudio ARISTOTLE16, un 25% de los pacientes se distribuyeron igualmente en cada uno de los cuatro intervalos de TRT establecidos (< 52,38%; de ≥ 52,38 a < 66,02%; de ≥ 66,02% a < 76,51%, y ≥ 76,51%). A este respecto, se realizaron análisis de sensibilidad extremos considerando que el 100% de los pacientes estuvieran en el peor (< 52,38% en TRT) o el mejor supuesto (≥ 76,51% en TRT). También se realizaron análisis de sensibilidad para acenocumarol y apixabán de los valores extremos de variables como los riesgos de ictus y hemorragia intracraneal, la probabilidad de hospitalización, el coste de la consulta de monitorización con acenocumarol y la pérdida de utilidades asociada al uso de acenocumarol o apixabán (figura 3). Debido a que la reducción en el riesgo de infarto de miocardio frente a warfarina no fue estadísticamente significativa, se efectuó un análisis de sensibilidad considerando que apixabán no redujera el número de infartos de miocardio frente a warfarina, es decir con la misma tasa de infartos (0,530/100 personas-año) con apixabán y warfarina. Finalmente, se efectuó un análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo con 2.000 simulaciones en la cohorte de 1.000 pacientes) que incluyó al mismo tiempo todas las variables del análisis ajustadas a las distribuciones estadísticas pertinentes en cada caso (beta para las probabilidades de transición y las utilidades y gamma para los costes). Cuando el modelo simula la evolución de una cohorte hipotética de 1.000 pacientes con FANV, cada paciente de esa cohorte evoluciona de una manera diferente, ya que en cada paciente se modifican al azar todas las variables (p. ej., las hazard ratio de ictus, infarto de miocardio, embolia sistémica, hemorragia intracraneal, los costes, las utilidades, etc.) de acuerdo con las distribuciones estadísticas previamente definidas. De este modo, se intenta imitar la evolución clínica real de los pacientes.

Análisis de sensibilidad determinístico desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud. Diagrama de tornado (los valores extremos utilizados se indican en los recuadros). Razón de coste-efectividad incremental (euros por años de vida ajustados por calidad ganados con apixabán frente a acenocumarol) (euros de 2012). Se muestran los valores del caso base y los valores extremos utilizados en el análisis de sensibilidad. Los riesgos se expresan como tasa/100 pacientes-año. La mortalidad es la tasa de muerte en el ensayo clínico. CV: cardiovascular; HIC: hemorragia intracraneal; RCEI: razón de coste-efectividad incremental; TRT: tiempo en rango terapéutico.

Figura 3. Análisis de sensibilidad determinístico desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud. Diagrama de tornado (los valores extremos utilizados se indican en los recuadros). Razón de coste-efectividad incremental (euros por años de vida ajustados por calidad ganados con apixabán frente a acenocumarol) (euros de 2012). Se muestran los valores del caso base y los valores extremos utilizados en el análisis de sensibilidad. Los riesgos se expresan como tasa/100 pacientes-año. La mortalidad es la tasa de muerte en el ensayo clínico. CV: cardiovascular; HIC: hemorragia intracraneal; RCEI: razón de coste-efectividad incremental; TRT: tiempo en rango terapéutico.

RESULTADOS Episodios evitados

Según los resultados generados a partir del modelo aplicado a una cohorte de 1.000 pacientes con FANV, con apixabán se evitaría un número importante de complicaciones en comparación con acenocumarol: 18 ictus (4 isquémicos y 14 hemorrágicos), 71 hemorragias (de las que 12 serían intracraneales y 16 hemorragias mayores), 1 embolia sistémica y 2 infartos de miocardio. Por otra parte, con apixabán se evitarían 23 muertes relacionadas con episodios tromboembólicos o hemorrágicos (tabla 4).

Tabla 4. Número de complicaciones previstas en el seguimiento de por vida de una cohorte de 1.000 pacientes con fibrilación auricular no valvular

Complicación Apixabán Acenocumarol Diferencia
Ictus isquémicos * 263 267 –4
Ictus hemorrágicos * 29 43 –14
Hemorragias intracraneales 13 25 –12
Embolias sistémicas 25 26 –1
Otras hemorragias mayores 169 185 –16
Hemorragias NMCR 295 338 –43
Infartos de miocardio 87 89 –2
Otras hospitalizaciones CV 1219 1188 31
Otros abandonos del tratamiento 644 640 4
Muertes por episodios (fase aguda) 62 74 –12
Muertes por episodios (mantenimiento) 318 329 –11

CV: cardiovasculares; NMCR: no mayores clínicamente relevantes.

* Indica tanto el ictus inicial como los recurrentes.

Coste-efectividad

En consecuencia, por cada paciente tratado con apixabán en vez de acenocumarol se obtendrían más años de vida (0,187 años de vida ganados) y más AVAC (0,194 ganados). Por otra parte, los costes incrementales por paciente tratado con apixabán serían de 2.488 euros para el Sistema Nacional de Salud y 1.826 euros para la sociedad. Esta diferencia de costes se debe fundamentalmente a la mayor reducción de la mortalidad obtenida con apixabán y a su mayor coste de adquisición. El coste por años de vida ganados fue de 13.305 y 9.765 euros, desde las perspectivas del Sistema Nacional de Salud y de la sociedad. El coste por AVAC ganado fue de 12.825 y 9.412 euros respectivamente (tabla 5). Estos resultados indican que, comparado con acenocumarol, apixabán es coste-efectivo en la prevención del ictus en pacientes con FANV en España, debido a que los costes por años de vida ganados o por AVAC ganado están por debajo de los 30.000 euros, que es el umbral generalmente aceptado en España39.

Tabla 5. Resultados del análisis de coste-efectividad de apixabán frente a acenocumarol

  Apixabán Acenocumarol Diferencia
Perspectiva del Sistema
Nacional de Salud
Años de vida 9,037 8,850 0,187
AVAC 6,424 6,230 0,194
Costes totales (euros) 18.029 15.541 2.488
Coste por AVG (euros) 13.305    
Coste de ganar 1 AVAC (euros) 12.825    
Perspectiva de la sociedad *
Años de vida 9,037 8,850 0,187
AVAC 6,424 6,230 0,194
Costes totales (euros) 29.193 27.367 1.826
Coste por AVG (euros) 9.765    
Coste de ganar 1 AVAC (euros) 9.412    

AVAC: año de vida ajustado por la calidad vida; AVG: años de vida ganados.

* Incluidos los costes directos no sanitarios por ayuda al paciente dependiente por ictus.

Análisis de sensibilidad

Los análisis de sensibilidad confirmaron que apixabán es un tratamiento coste-efectivo frente a acenocumarol. La variación de los parámetros más sensibles del estudio como los riesgos de complicaciones con uno u otro tratamiento, la pérdida de utilidades asociada a la monitorización del INR con acenocumarol y el coste de las consultas de seguimiento, no afectaron al resultado del análisis, ya que en todos los casos el coste de ganar 1 año de vida y el coste de ganar 1 AVAC con el tratamiento más efectivo (apixabán) estuvieron por debajo del umbral de 30.000 euros (figura 3).

Considerando que el 100% de los pacientes estuviera en el peor supuesto de TRT (< 52,38%), el coste de ganar 1 AVAC sería de 7.054 euros. En el supuesto contrario (≥ 76,51% en TRT), el coste por AVAC ganado ascendería a 12.404 euros, en ambos casos desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (figura 3). En el caso de que apixabán no redujera el número de infartos de miocardio en comparación con warfarina, el coste de ganar 1 AVAC sería de 14.150 euros.

Según el análisis de sensibilidad probabilístico, la probabilidad de que apixabán sea coste-efectivo frente a acenocumarol es del 87% (figura 4).

Análisis de sensibilidad probabilístico. La probabilidad de que apixabán sea coste-efectivo (coste por año de vida ajustado por calidad ganado < 30.000 euros) frente a acenocumarol es del 87%.

Figura 4. Análisis de sensibilidad probabilístico. La probabilidad de que apixabán sea coste-efectivo (coste por año de vida ajustado por calidad ganado < 30.000 euros) frente a acenocumarol es del 87%.

DISCUSIÓN

Aunque acenocumarol y warfarina son tratamientos habituales de la FA, su uso tiene limitaciones debido a su estrecho margen terapéutico, el riesgo de hemorragias y las interacciones farmacológicas y con los alimentos40, 41. Los pacientes tratados con AVK necesitan una monitorización frecuente del INR y los consiguientes ajustes de dosis. Según el metanálisis de Baker et al42, los pacientes tratados con warfarina solo permanecen un 55% del tiempo en el intervalo de INR. De los pacientes anticoagulados que tienen un ictus cardioembólico, el 67,6% presenta un INR infraterapéutico en el momento del ictus43.

Apixabán es un nuevo anticoagulante que reduce de manera estadísticamente significativa los riesgos de ictus, hemorragias y muerte por dichos episodios en comparación con los AVK40. A este respecto, el estudio de Banerjee et al44, realizado a partir de pacientes tratados en la práctica clínica real, indica que el beneficio neto clínico (balance entre el riesgo de ictus isquémico y el riesgo de hemorragia intracraneal) de apixabán es superior al de warfarina, para diferentes clasificaciones de CHADS2 y riesgo de hemorragia.

Según el presente modelo y las premisas adoptadas, apixabán puede ser un tratamiento coste-efectivo en comparación con acenocumarol en la prevención del ictus en pacientes con FANV en España.

Limitaciones del modelo

En la valoración de estos resultados hay que tener en cuenta que se trata de un modelo teórico que es, por definición, una simulación simplificada de la realidad. Los modelos farmacoeconómicos permiten hacer simulaciones económicas de procesos sanitarios complejos relacionados con medicamentos. Son especialmente útiles cuando se pretende simular la evolución de una enfermedad más allá de la duración de los ensayos clínicos17. Los modelos de Markov con simulación de Monte Carlo son preferibles a los determinísticos cuando se trata de enfermedades crónicas como la FANV, pues simulan mejor la evolución de la enfermedad a largo plazo. El modelo determinístico de Markov está basado en la evolución de una cohorte hipotética de pacientes. Sin embargo, el análisis probabilístico de Monte Carlo simula la evolución de pacientes individuales, basada en valores de las variables tomados al azar, lo que se asemeja más a la realidad clínica. Los datos de eficacia y de efectos adversos utilizados en el modelo se han obtenido de un ensayo clínico aleatorizado realizado en 18.201 pa-cientes con FANV16, lo que proporciona un alto nivel de evidencia a ese respecto.

Una de las principales presunciones del modelo es la equivalencia terapéutica de warfarina y acenocumarol, por lo que se asumieron como valores de efectividad de acenocumarol los obtenidos en el ensayo clínico ARISTOTLE frente a warfarina16. Esta presunción puede considerarse una limitación del estudio, dado que, aunque ambos fármacos podrían tener una efectividad similar en la práctica clínica12, un estudio observacional no halló diferencias significativas en la calidad del control del INR, pero sí mayor duración del TRT en los pacientes tratados con acenocumarol que en los tratados con warfarina (el 37,6 frente al 35,7%; p = 0,0002)13. No obstante, en otros estudios económicos españoles previamente publicados se ha considerado que acenocumarol y warfarina son sustitutos perfectos, tanto en eficacia y seguridad como en el uso de recursos que cada uno implica45, 46.

Los costes asumidos en el modelo para la fase aguda de los ictus y las hemorragias se obtuvieron de los grupos relacionados por el diagnóstico publicados por las comunidades autónomas, precios que podrían diferir de los costes directos reales de los procesos.

El coste de los medicamentos se calculó considerando una dosis de 5 mg/día de acenocumarol, la dosis diaria recomendada por la Organización Mundial de la Salud. No obstante, debe considerarse que esta premisa solo sirve para el cálculo del coste del tratamiento con acenocumarol, variable que no afecta significativamente al resultado debido al bajo precio del medicamento.

Las utilidades del modelo se obtuvieron de un estudio del Reino Unido realizado a partir del cuestionario EQ-5D en pacientes con FA28, 29. Acerca de la validez de estos datos de utilidad respecto a la población española, en un estudio basado en 83.000 evaluaciones de 44 estados de salud con EQ-5D realizado en seis países europeos (incluida España), hubo mayor variabilidad interindividual que entre países47.

A pesar de las mencionadas limitaciones del modelo, los resultados obtenidos concuerdan, dado que el resultado favorable a apixabán se mantiene tanto en los análisis de sensibilidad determinísticos como en el análisis de Monte Carlo, con una alta probabilidad (del 87%) de que apixabán sea coste-efectivo frente a acenocumarol.

El presente trabajo es el primer análisis de coste-efectividad de apixabán en FANV realizado en España. En Estados Unidos, se han publicado recientemente dos análisis de coste-efectividad de apixabán frente a warfarina en FANV48, 49, según los cuales apixabán sería coste-efectivo en el 98 y el 62% de las simulaciones para prevención primaria y secundaria del ictus respectivamente.

Se han publicado recientemente dos análisis económicos de anticoagulantes orales frente a acenocumarol en la prevención del ictus en pacientes con FANV en España45, 46. Desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, el coste por AVAC ganado sería de 17.581 euros con dabigatrán45 y 11.274 euros con rivaroxabán46. Los resultados de los modelos económicos de apixabán, dabigatrán y rivaroxabán no son directamente comparables, ya que difieren en la estructura de los modelos de Markov utilizados; sin embargo, reflejan el hecho de que los anticoagulatnes orales disponibles en España son opciones coste-efectivas en el contexto sanitario español actual.

CONCLUSIONES

Según las premisas asumidas en este modelo, puede concluirse que apixabán puede ser con alta probabilidad (un 87% según el análisis probabilístico) un tratamiento coste-efectivo en comparación con acenocumarol en la prevención del ictus en pacientes con FANV, de acuerdo con el umbral de coste-efectividad generalmente aceptado en España39. La estabilidad de los resultados obtenidos en el caso base del análisis se ha confirmado en análisis de sensibilidad determinísticos y probabilísticos.

CONFLICTO DE INTERESES

Estudio financiado conjuntamente por Bristol-Myers Squibb S.A. y Pfizer S.L.U. Lourdes Betegón y Cristina Canal son empleadas de Bristol-Myers Squibb S.A. Marina de Salas es empleada de Pfizer S.L.U. Los demás autores han recibido honorarios de Bristol-Myers Squibb S.A. y Pfizer S.L.U. por su colaboración en trabajos de consultoría y opinión editorial.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Teresa Lanitis y Thitima Kongnakorn su trabajo en el desarrollo del modelo que ha servido de base para la adaptación del estudio a España.

Recibido 31 Enero 2014
Aceptado 4 Agosto 2014

Autor para correspondencia: Health Value, Virgen de Aránzazu 21, 5.o-B, 28034 Madrid, España. crubioterres@healthvalue.org

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