Se incluyó en el estudio a pacientes ambulatorios consecutivos tratados en una clínica de IC entre mayo de 2006 y mayo de 2013. Los criterios de inclusión para la remisión de los pacientes y la obtención de muestras de sangre se han descrito ya en otra publicación13. De forma resumida, se remitió a los pacientes a la clínica de IC desde los departamentos de cardiología o medicina interna y, en menor medida, el servicio de urgencias u otros departamentos del hospital. El criterio principal para la remisión de los pacientes fue la IC definida según la guía de la Sociedad Europea de Cardiología, con independencia de su etiología, y que hubiera habido al menos 1 hospitalización por IC. El Aβ40 y todos los demás biomarcadores se analizaron en la misma muestra de sangre, que se conservó a –80°C, sin ciclos previos de congelación-descongelación. Todas las muestras se obtuvieron entre las 9:00 y las 24:00. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito y el estudio fue aprobado por el comité de ética local. Todos los procedimientos del estudio se atuvieron a las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki de 1975 y las actualizadas en 1983.

La capacidad cognitiva se evaluó aplicando el cuestionario de Pfeiffer, un cuestionario breve que valora el estado mental, a 802 pacientes en la situación basal (en los 6 meses tras la toma de la muestra de sangre) y en 405 pacientes durante el seguimiento (mediana, 3,4 [2,1-6,1] años). La prueba se consideró diagnóstica de deterioro cognitivo si la puntuación era > 3. Para determinar la puntuación, se tuvo en cuenta el nivel de estudios de los pacientes (± 1 puntos en relación con el nivel de estudios) según lo descrito anteriormente14.

Todos los pacientes fueron objeto de un seguimiento a intervalos regulares, con visitas adicionales, según fuera necesario, en caso de descompensación13. Se contactó por teléfono con los pacientes que no acudieron a las visitas regulares. Los resultados clínicos principales fueron la mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por causa cardiovascular (CV) y la mortalidad relacionada con la IC. La muerte se consideró de origen CV si era causada por IC (IC descompensada o IC resistente al tratamiento en ausencia de cualquier otra causa); muerte súbita (muerte inesperada, presenciada o no, de un paciente anteriormente estable, sin signos de empeoramiento de la IC ni de ninguna otra causa de muerte); infarto agudo de miocardio (muerte directamente relacionada con un infarto agudo de miocardio, como consecuencia de complicaciones mecánicas, hemodinámicas o arrítmicas); ictus (asociado a un déficit neurológico agudo reciente); intervención (muertes tras una intervención diagnóstica o terapéutica) u otras causas CV (p. ej., rotura de aneurisma, isquemia periférica o disección aórtica). Los eventos mortales se identificaron a partir de los registros clínicos de los pacientes con IC, las salas hospitalarias, el servicio de urgencias y los médicos de atención primaria o contactando con los familiares del paciente. Además, los datos se verificaron en las bases de datos del Sistema de Salud de Cataluña y de España. Dos de los autores (M. Domingo y J. Lupón) realizaron individualmente la validación (adjudicación) de los eventos13.

Las variable discretas se expresan en forma de porcentajes. Las variables continuas, como media ± desviación estándar o mediana [percentiles 25-75] en función de que la distribución sea normal o no normal respectivamente. La normalidad se evaluó con gráficos Q-Q normales. Para los análisis se aplicó una transformación logarítmica a los valores del Aβ40. Las diferencias de las concentraciones de Aβ40 entre ambos sexos, la función cognitiva y la etiología de la IC se evaluaron con la prueba de la U de Mann-Whitney o la prueba de Kruskal-Wallis. Las diferencias estadísticas (valor de p para la tendencia) en las concentraciones de Aβ40 en los distintos estratos de edad (≤ 50, > 50 a ≤ 60, > 60 a ≤ 70, > 70 a ≤ 80 y > 80 años), clase funcional de la New York Heart Association (NYHA I, II y III-IV), tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) según la fórmula de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (≥ 60, 30 a < 60 y < 30ml/min/1,73 m2) e índice de masa corporal (< 20,5, 20,5 a < 25,5, 25,5 a < 30 y ≥ 30) se determinaron con la prueba de Spearman. Las correlaciones con Aβ40 se evaluaron con la prueba de Pearson o la prueba de la rho de Spearman (cuestionario de Pfeiffer) según procediera. Las diferencias estadísticas entre los grupos en cuanto a las variables discretas se evaluaron con la prueba de la χ2. Se utilizó también un análisis de regresión lineal multivariable para determinar las posibles asociaciones independientes con las concentraciones de Aβ40.

Con objeto de determinar el valor predictivo independiente del Aβ40 en la IC, se realizaron análisis de regresión de Cox univariables y multivariables (método escalonado retrógrado) para los objetivos definidos. En todos los análisis relativos a la mortalidad CV y la mortalidad relacionada con la IC, se adoptó una estrategia de riesgos en competencia mediante el método de Gray, considerando la muerte no CV como evento en competencia con la muerte CV, y las demás muertes CV y la muerte no CV en el caso de la muerte relacionada con la IC. En los análisis multivariables, se elaboró un modelo con los factores predictivos clínicos relevantes (edad, sexo, etiología isquémica de la IC, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, clase funcional de la NYHA, presencia de diabetes mellitus, hemoglobina, sodio sérico, TFGe y tratamiento con bloqueadores beta y con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II más la NT–proBNP) y se incluyó el Aβ40 como covariable independiente. Se evaluaron los supuestos de proporcionalidad y de linealidad. Para cumplir el supuesto de linealidad, se utilizaron las funciones logarítmicas del Aβ40 y la NT-proBNP en los modelos de Cox. Se representaron gráficamente las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la muerte por cualquier causa y las curvas de incidencia acumulada de la muerte CV y la muerte relacionada con la IC. Los valores de p se obtuvieron mediante test de log rank y el método de Gray respectivamente.

Se utilizaron mediciones detalladas del rendimiento (discriminación y calibración) y se exploró el valor incremental de la adición del Aβ40 al modelo mediante la reclasificación y la mejora de la discriminación.

Los análisis estadísticos se realizaron con el programa estadístico R (versión 3.2.3) (Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria). Se consideró significativo un valor de p < 0,05 bilateral.

Las concentraciones de Aβ40 en sangre mostraron una correlación débil con la puntuación de Pfeiffer tanto en la situación inicial (ρ = 0,10; p = 0,004) como durante el seguimiento (ρ = 0,10; p < 0,05). Con la aplicación del cuestionario de Pfeiffer, se observó un deterioro cognitivo en 23 pacientes (2,9%) en la situación inicial y en 9 (2,2%) durante el seguimiento. No se apreciaron diferencias en los valores de Aβ40 en sangre entre los pacientes con y sin deterioro cognitivo (puntuación del cuestionario de Pfeiffer ajustada según el nivel de estudios) en la situación inicial (p = 0,97) o durante el seguimiento (p = 0,20) (figura 3). Si no se tenía en cuenta el nivel de estudios del paciente para establecer la puntuación, se diagnosticaba deterioro cognitivo a 29 pacientes (3,6%) en la situación inicial y 14 (3,6%) durante el seguimiento. Nuevamente, no se apreciaron diferencias en las concentraciones de Aβ40 en sangre entre los pacientes con y sin deterioro cognitivo basal (p = 0,80) o en el seguimiento (p = 0,55).

Figura 3.

Gráficos de cajas de la concentración de Aβ40 y deterioro cognitivo evaluado con el cuestionario de Pfeiffer. Aβ40: amiloide beta 1-40.

(0.12MB).

Las concentraciones de Aβ40 eran significativamente mayores entre los pacientes fallecidos por cualquier causa (mediana, 586,2 [405-851,9] frente a 458,9 [318,1-613,2] pg/ml; p < 0,001), de causa CV (605,2 [418,3-892,7] frente a 486,9 [348-682] pg/ml; p < 0,001) y en relación con la IC (635,5 [449,1-923,8] frente a 496,7 [353,7-718] pg/ml; p < 0,001). En la figura 4 se muestran las curvas divergentes de supervivencia y de incidencia acumulada de muertes CV y relacionadas con la IC en relación con la mediana de concentración de Aβ40.

Figura 4.

Curvas de supervivencia en relación con la mediana de concentración de Aβ40 en sangre. A: curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la muerte por cualquier causa. B: incidencia acumulada de muerte de causa cardiovascular, teniendo en cuenta otras causas de muerte no cardiovascular como evento de riesgo en competencia. C: incidencia acumulada de muerte relacionada con la insuficiencia cardiaca, teniendo en cuenta otras causas de muerte cardiovasculares y no cardiovasculares como eventos de riesgo en competencia. Aβ40: amiloide beta 1-40; HR: hazard ratio.

(0.28MB).

En los análisis univariables, las concentraciones de Aβ40, expresadas como variable continua, mostraron una asociación significativa con la mortalidad por cualquier causa (hazard ratio [HR] = 1,51; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,37-1,66; p < 0,001), la muerte CV (HR = 1,42; IC95%, 1,25-1,62; p < 0,001) y la muerte relacionada con la IC (HR = 1,41; IC95%, 1,17-1,69; p < 0,001). En los análisis multivariables, la adición del Aβ40 a un modelo que incluía los factores predictivos clínicos relevantes junto con la NT-proBNP, mostró una asociación significativa con la mortalidad por cualquier causa (HR = 1,22; IC95%, 1,10-1,35; p < 0,001) y la mortalidad CV (HR = 1,18; IC95%, 1,03-1,36; p = 0,02), pero no con la mortalidad relacionada con la IC (HR = 1,13; IC95%, 0,93-1,37; p = 0,22) (tabla 2). Tras añadir al modelo los biomarcadores inflamatorios proteína C reactiva de alta sensibilidad y ST2, la concentración de Aβ40 siguió mostrando una asociación significativa con la mortalidad por cualquier causa (p = 0,001) y la mortalidad CV (p = 0,04), pero no con la mortalidad relacionada con la IC (tabla 1 del material suplementario).

El modelo que incluía la concentración de Aβ40 mostró mejor bondad de ajuste general en cuanto a la mortalidad por cualquier causa (p < 0,001) y la mortalidad CV (p = 0,02) y en cuanto a la reclasificación medida con el índice de reclasificación neto continuo en la mortalidad por cualquier causa (p < 0,001), la mortalidad CV (p < 0,001) y la mortalidad relacionada con la IC (p = 0,01) (tabla 2 del material suplementario).

En la tabla 3 del material suplementario se muestran las características clínicas y el tratamiento relativos a 2 periodos de inclusión (2006-2009 frente a 2010-2013). Aunque se observan varias diferencias entre los 2 periodos, no hubo interacción entre la concentración de Aβ40 y el periodo de inclusión, y la HR fue muy similar en los distintos análisis multivariables (HR = 1,29 [IC95%, 1,16-1,44] en el primer periodo y HR = 1,32 [IC95%, 0,99-1,75] en el segundo).

En la tabla 4 y la tabla 5 del material suplementario, se presentan análisis de supervivencia multivariables tan solo de los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%. El Aβ40 siguió mostrando asociación independiente con la mortalidad por cualquier causa. En la figura del material suplementario se muestran las curvas de supervivencia en ese subgrupo de pacientes en relación con la mediana de Aβ40. Las concentraciones de Aβ40 en sangre por encima de la mediana mostraron asociación significativa con mayor mortalidad por cualquier causa y mayor incidencia acumulasa de muertes CV y muertes relacionadas con la IC, en comparación con lo observado en el conjunto de la cohorte.

Aunque el estudio se realizó en una población con IC de la práctica clínica real, con diferentes etiologías, el predominio de varones con IC y fracción de eyección reducida indica que estos resultados tendrán que validarse de manera más amplia y no deben extrapolarse a la población general con IC. En el futuro próximo, con la probable utilización generalizada de sacubitrilo-valsartán en pacientes con IC y fracción de eyección reducida, es posible que cambie el valor pronóstico del Aβ40. Existen otras pruebas de detección de deterioro cognitivo en ancianos. No obstante, el cuestionario de Pfeiffer sigue siendo útil27,28 y en este estudio sirvió de prueba de principio para explorar la ausencia de asociación entre el deterioro cognitivo y el Aβ40 en suero. Serán necesarios nuevos estudios para determinar si la adición de un biomarcador de senescencia como el Aβ40, junto con los marcadores convencionales de IC, puede aportar un nuevo aspecto al pronóstico de la IC, en especial en un contexto de práctica clínica real, de pacientes con edad en aumento y comorbilidad de IC.