Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2012;65:447-55 - Vol. 65 Núm.05 DOI: 10.1016/j.recesp.2011.12.016

Alteraciones de los genes de la vía RAS-MAPK en 200 pacientes españoles con síndrome de Noonan y otros síndromes neurocardiofaciocutáneos. Genotipo y cardiopatía

Begoña Ezquieta a,, José L. Santomé a, Atilano Carcavilla a,b, Encarna Guillén-Navarro c, Antonio Pérez-Aytés d, Jaime Sánchez del Pozo e, Sixto García-Miñaur f, Emilia Castillo g, Milagros Alonso h, Teresa Vendrell i, Alfredo Santana j, Enrique Maroto k, Liliana Galbis a

a Laboratorio de Diagnóstico Molecular, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, Madrid, España
b Servicio de Pediatría, Hospital Virgen de la Salud, Toledo, España
c Servicio de Genética, Hospital Virgen de la Arrixaca, El Palmar, Murcia, España
d Servicio de Dismorfología, Hospital La Fe, Valencia, España
e Servicio de Pediatría, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España
f Servicio de Genética, Hospital La Paz, Madrid, España
g Servicio de Genética, Hospital Carlos Haya, Málaga, España
h Servicio de Pediatría, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España
i Servicio de Genética, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, España
j Servicio de Genética, Hospital Materno Insular de Gran Canaria, Las Palmas, España
k Servicio de Cardiología Pediátrica, Hospital Infantil, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

Palabras clave

Estenosis pulmonar. Miocardiopatía hipertrófica. Mutación génica. Genes RAS-MAPK.

Resumen

Introducción y objetivos

La caracterización molecular de cardiopatías incluye una entidad congénita no infrecuente, el síndrome de Noonan. Presentamos el estudio de seis genes de la vía RAS-MAPK en pacientes españoles: perfil genotípico, impacto de la cardiopatía y expresividad clínica.

Métodos

Compusieron la población en estudio 643 pacientes (y 182 familiares) diagnosticados por dismorfólogos, cardiólogos y endocrinopediatras de 74 hospitales (11 comunidades). Estudio primario de PTPN11 y complementario de SOS1, RAF1, BRAF, KRAS y HRAS, estratificado y orientado por signos clínicos, mediante secuenciación de exones recurrentes (un 80-95% de mutaciones descritas).

Resultados

Se documentó mutación en 230 pacientes (91 mujeres, 139 varones) de 200 familias (31%), 172 PTPN11 +, 14 SOS1 +, 9 RAF1 + y 5 BRAF +, con referencia explícita a la cardiopatía padecida en 156 casos índice; 103 presentaban estenosis de la válvula pulmonar; 12, estenosis de la válvula pulmonar y miocardiopatía hipertrófica; 18, miocardiopatía hipertrófica y 14, otra cardiopatía; en sólo 9 casos se encontraba ausente. En 23/30 familiares positivos no había o no constaba cardiopatía. El rendimiento diagnóstico fue superior (p = 0,016) para las muestras de algunos centros (53%; 14/32), y alcanzó el 64% (9/14; p = 0,019) en profesionales concretos. El rendimiento cayó al 18% en los pacientes sin datos clínicos facilitados. El dato genotípico reorientó el diagnóstico clínico en 26 pacientes.

Conclusiones

El 94% de los pacientes portadores de mutación presentaban cardiopatía, el 79% estenosis de la válvula pulmonar y el 12% miocardiopatía hipertrófica. En el 76% de los familiares positivos con rasgos clínicos compatibles, no se había documentado la cardiopatía. El estudio molecular es una herramienta útil en estos síndromes, aunque debe progresarse en la objetivación del diagnóstico clínico.

0300-8932/© 2012 Sociedad Española de Cardiología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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