Revista Española de Cardiología Revista Española de Cardiología
Rev Esp Cardiol. 2001;54:37-42 - Vol. 54 Núm.01

Alteración de la función diastólica de ambos ventrículos en la acromegalia

Francisco Marín Ortuño a, Antonio M Picó Alfonso a, Juan G Martínez Martínez a, José R Domínguez Escribano a, Vicente E Climent Payá a, Javier Pineda Rocamora a, Francisco Soborg Garri a

a Servicio de Cardiología. Hospital General de Alicante. Sección de Endocrinología. *Hospital General de Alicante y **Hospital Clínico de San Juan de Alicante.

Palabras clave

Acromegalia. Ecocardiografía. Diástole.

Resumen



OBJETIVO: En la acromegalia es frecuente la afectación del ventrículo izquierdo, que presenta inicialmente una hipertrofia concéntrica con disfunción diastólica, con posterior dilatación y alteración de la función sistólica. Apenas existen estudios acerca de la función diastólica del ventrículo derecho.
MÉTODOS: Se estudiaron 27 pacientes diagnosticados de acromegalia. Mediante ecocardiografía Doppler se valoró la función diastólica de ambos ventrículos. Se analizó la asociación de los parámetros de función diastólica con la presencia de actividad hormonal, tiempo de evolución de la enfermedad, hipertensión arterial, hipertrofia ventricular o disfunción sistólica.
RESULTADOS: Quince pacientes presentaron disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y 13 del derecho. Se observó una buena correlación entre la relación E/A del ventrículo derecho con la relación E/A del ventrículo izquierdo (r = 0,70; p < 0,01) y el tiempo de relajación isovolumétrica (r = -0,60; p < 0,01). Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la relación E/A de ventrículo derecho, el índice de masa ventricular izquierda, y cercana a la significación con la presencia de hipertensión arterial; no así con los valores hormonales ni con el tiempo de evolución de la enfermedad. La relación E/A del ventrículo izquierdo presentó una asociación significativa con el índice de masa ventricular, con el tiem-po de relajación isovolumétrica y con el tiempo de evolución de la enfemedad, pero no con los valores hormo-nales.
CONCLUSIÓN: En la acromegalia se observa una alta prevalencia de afectación diastólica del ventrículo derecho, ventrículo no sometido a un aumento de la poscarga; este dato apoya la presencia de una verdadera «miocardiopatía acromegálica».

Artículo

INTRODUCCIÓN
La acromegalia es una enfermedad del adulto caracterizada por la hipersecreción crónica de la hormona del crecimiento (GH) 1. Las alteraciones cardiovasculares en la acromegalia son frecuentes, destacando la cardiopatía isquémica, las arritmias ventriculares y la insuficiencia cardíaca, constituyendo además la principal causa de muerte en esta enfermedad 2. En los pacientes con una acromegalia evolucionada se describe una alta prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda con disfunción diastólica 3,4.
De forma experimental se ha comprobado que la GH, de forma directa o bien a través de su mediador, el factor 1 de crecimiento relacionado con la insulina (IGF-1), produce una hipertrofia ventricular con aumento del inotropismo de los miocitos cardíacos 5. No obstante, la alta prevalencia de hipertensión arterial, diabetes mellitus e hiperinsulinismo en los pacientes acromegálicos hace cuestionar la existencia de una verdadera «miocardiopatía acromegálica», es decir, secundaria al efecto directo del exceso de GH sobre el corazón 3. Apenas existen estudios sobre la función del ventrículo derecho 6; sin embargo, la posible afectación del ventrículo derecho, no sometido a un aumento de la poscarga, podría apoyar dicha teoría. MATERIAL Y MÉTODOS
Pacientes
Se estudiaron 27 pacientes, 11 varones y 16 mujeres, diagnosticados de acromegalia, los cuales constituían la totalidad de los enfermos diagnosticados y seguidos en el momento de realizar el estudio por la Sección de Endocrinología del Hospital General de Alicante. Los datos de algunos de estos pacientes ya han sido publicados por nuestro grupo 4. El diagnóstico de acromegalia se basó en la presencia de hallazgos clínicos típicos de la enfermedad, elevación de la concentración sérica de GH y de IGF-1 superior a la media más 2 desviaciones estándar de nuestro laboratorio, ajustadas para edad y sexo, así como valores de GH superiores a 2 ng/ml tras el test de sobrecarga oral de glucosa. La edad de los pacientes fue de 54 años de mediana (percentiles 25-75: 44-66) y el tiempo estimado de evolución de la enfermedad fue de 12 años (10-17). En el momento de realizar el estudio 21 pacientes (78%) presentaban una acromegalia hormonalmente activa. Se definió como acromegalia activa cuando la concentración basal de GH superaba los 2 ng/ml y presentaba, además, unos valores de IGF-1 basales superiores a 2 desviaciones estándar más la media ajustada para edad y sexo de nuestro laboratorio, determinadas en una mezcla de 9 muestras de sangre obtenidas cada 20 min durante 3 h. Para la definición de hipertensión arterial, se realizaron tres tomas de la presión con esfigmomanómetro manual de mercurio y se siguieron las recomendaciones del Joint National Committee 7. La medicación antihipertensiva fue suspendida en todos los pacientes durante las 48 h previas a las tomas de la presión arterial. Nueve pacientes (33%) eran hipertensos. Finalmente siguiendo las recomendaciones de la OMS 8, 7 pacientes (26%) fueron definidos como diabéticos.
Métodos
Se les realizó a todos los pacientes un estudio ecocardiográfico en modos M, bidimensional y Doppler (ecocardiógrafo Toshiba Sonolayer SSH 65a, Tokio, Japón). Se calculó la masa de ventrículo izquierdo mediante la fórmula de Devereux, siguiendo las recomendaciones de la convención de Penn 9. Se consideró que existía como hipertrofia ventricular izquierda cuando el índice de masa ventricular superaba los 134 g/m 2 en varones y los 110 g/m 2 en mujeres. Se consideró la presencia de disfunción sistólica en aquellos pacientes con fracción de acortamiento inferior al 29%. Para la valoración de la función diastólica de ambos ventrículos se utilizó la relación entre las ondas E y A (relación E/A) del flujo de llenado ventricular, mediante Doppler pulsado, colocando el volumen de muestra sobre los extremos de las valvas en el plano apical de 4 cámaras 10. Se determinó el tiempo de desaceleración de la onda E (TDE) de ambos ventrículos, así como el tiempo de relajación isovolumétrica del ventrículo izquierdo (TRIV), que se determinó entre el cierre de la válvula aórtica hasta el inicio del flujo a través de la válvula mitral, utilizando el registro del Doppler continuo en el plano apical de 5 cámaras. Se definió como patología una relación E/A inferior a 1,00, un TDE superior a 220 ms y un TRIV superior a 100 ms. Se prestó especial atención al descubrimiento de la presencia de un patrón de seudonormalización o restricción que pudiera ser un factor de confusión a la hora de analizar los datos, ya que pacientes con un grado más avanzado de disfunción diastólica presentarían unos valores más cercanos a la normalidad en los parámetros ecocardiográficos estudiados. Para su identificación se valoró el cambio de llenado ventricular al realizar la maniobra de Valsalva, ya que en los sujetos con «seudonormalización», el patrón se modifica adoptando el patrón clásico de disfunción diastólica 11. Ningún paciente presentó un patrón de seudonormalidad o de restricción.
Se determinó a todos los pacientes la concentración de GH e IGF-1 en suero, en un pool de 9 muestras de sangre obtenidas cada 20 min durante 3 h. La concentración de GH fue determinada mediante un análisis radioinmunométrico (IRMA) utilizando anticuerpos monoclonales (Hybritech Europe SA, Lieja, Bélgica). La concentración de IGF-1 se determinó mediante radioinmunoanálisis (RIA) de doble anticuerpo (Nichols Institute, San Juan Capristano, California, EE.UU.) con extracción previa de proteínas transportadoras.
Análisis estadístico
Las variables cuantitativas se expresan mediante mediana, y entre paréntesis los percentiles 25 y 75. Las variables cualitativas se expresan mediante porcentajes. Debido al tamaño de la muestra se utilizaron pruebas no paramétricas. Para la correlación entre variables cuantitativas se empleó el test de Spearman, y para el estudio de asociación entre dos variables el de la U de Mann-Whitney. Se utilizó un modelo de regresión li-neal múltiple, considerando como variables independientes para el estudio de los parámetros ecocardiográficos la hipertensión arterial, la actividad hormonal y el tiempo de evolución de la enfermedad. Se consideró la existencia de asociación estadística con niveles de significación superiores al 95% (p < 0,05). RESULTADOS
En el estudio ecocardiográfico, 17 pacientes (63%) presentaron hipertrofia ventricular izquierda, y cuatro (15%), disfunción sistólica. Los valores de la función diastólica de ambos ventrículos se exponen en la ta-bla 1. Globalmente, por tanto, la población acromegálica estudiada presentó datos de disfunción diastólica. Quince pacientes (55,6%) presentaron disfunción diastólica del ventrículo izquierdo y 13 (48,1%) del ven-trículo derecho.



La relación E/A del ventrículo derecho presentó una correlación significativa con la relación E/A del ven-trículo izquierdo (fig. 1) (r = 0,70; p < 0,01), con el TRIV (r = -0,60; p < 0,01) y con el índice de masa ventricular izquierda (fig. 2) (r = -0,50; p < 0,01). También tuvo una asociación cercana a la significación estadística con la presencia de hipertensión arterial (p = 0,054). Sin embargo, no presentó una correlación significativa con los valores hormonales, GH e IGF-1, ni con el tiempo de evolución de la enfermedad. El modelo de regresión lineal múltiple no permitió explicar los valores de la relación E/A del ventrículo derecho encontrados (r 2 = 0,19; p = 0,159). Ninguna variable estudiada ejerció, de forma independiente, una influencia significativa en este modelo.


Fig. 1. Correlación entre los valores de la relación E/A del ventrículo derecho y la del ventrículo izquierdo (r = 0,70; p < 0,01).



Fig. 2. Correlación entre la relación E/A del ventrículo derecho y el índice de masa ventricular izquierda (r = -0,50; p < 0,01).

La relación E/A del ventrículo izquierdo presentó una correlación significativa con el índice de masa ventricular (r = -0,41; p < 0,05), con el TRIV (r = -0,80; p < 0,01) y con el tiempo de evolución de la enfermedad (r = -0,39; p < 0,05), pero no con los valores hormonales. La relación E/A del ventrículo izquierdo se asoció con la presencia de hipertensión arterial (p < 0,01). El modelo de regresión lineal múltiple permitió explicar de una forma significativa los valores de la relación E/A encontrados (r 2 = 0,31; p < 0,05), aunque sólo la hipertensión arterial y el tiempo de evolución de la enfermedad, de forma independiente, se acercaron a la significación estadística (p = 0,057 y p = 0,091, respectivamente), y no así los valores hormonales.
El TDE del ventrículo derecho solamente se correlacionó, de forma significativa, con el TDE del ventrículo izquierdo (r = 0,53; p < 0,05), mientras que el TDE del ventrículo izquierdo se correlacionó también con el índice de masa ventricular izquierda (r = 0,58; p < 0,01), la relación E/A del ventrículo izquierdo (r = -0,43; p <= 0,05) y el TRIV (r = 0,47; p < 0,05).
Ninguno de los parámetros ecocardiográficos estudiados, tanto del ventrículo derecho como del izquierdo, presentó una correlación significativa con los valores del diámetro diastólico del ventrículo izquierdo o con su función sistólica, estimada por la fracción de eyección y por la de acortamiento. DISCUSIÓN
La afectación diastólica en la acromegalia es muy frecuente, apareciendo prácticamente en la totalidad de los pacientes con enfermedad evolucionada 12, y siendo probablemente secundaria a los cambios histológicos que se producen en el corazón de estos pacientes. En estudios anatomopatológicos realizados por Lie et al 13 se demostró la presencia de hipertrofia de los miocitos, junto a una intensa fibrosis intersticial con un infiltrado linfocitario, describiéndose al menos cierto grado de hipertrofia en ambos ventrículos de aquellos pacientes con más de 10 años de evolución de la enfermedad.
La alteración de la función diastólica del ventrículo izquierdo, al igual que el resto de las alteraciones cardíacas descritas en estos pacientes, se ha visto más relacionada con el tiempo de evolución de la enfermedad y con la presencia de hipertensión arterial que con la concentración hormonal 3.
La hipertrofia cardíaca que acontece en la acromegalia tiene dos características peculiares. Por un lado, se inicia en ausencia de un incremento del estrés de pared y, por tanto, éste no puede ser el causante de la hipertrofia. Por otra parte, los dos ventrículos se hipertrofian de forma simultánea, debido al efecto sistémico de la GH 3. Fazio et al han estudiado recientemente la influencia de la GH sobre el estrés de la pared ventricular y han descrito que los pacientes acromegálicos poseen un estrés de pared disminuido, mientras que los pacientes con déficit de GH presentan un estrés de pared significativamente aumentado respecto a los sujetos controles, que mejora durante el tratamiento sustitutivo con GH 14.
Con el tratamiento con octreótida, un análogo de la somatostatina que disminuye la secreción de GH, se ha observado una reducción de la masa ventricular izquierda con mejoría de la función diastólica, aun sin llegar a valores normales 15-17. Esta incompleta normalización de las alteraciones cardíacas se ha atribuido a una regresión parcial de la hipertrofia y a la falta de reversibilidad de la fibrosis intersticial 15-17.
La hipótesis más aceptada actualmente sobre la historia natural de la afectación cardíaca en la acrome-galia ha sido propuesta por Fazio et al 3. Así, en un estadio inicial, los pacientes presentan un síndrome hipercinético, caracterizado por un aumento de la frecuencia y del gasto cardíacos, con disminución de las resistencias periféricas 16. En esta fase, el efecto de la GH sobre el corazón sería meramente funcional. Con posterioridad se desarrollan cambios estructurales, la hipertrofia ventricular se hace evidente y la función diastólica se deteriora progresivamente. El paciente, sin embargo, puede permanecer asintomático hasta que el engrosamiento ventricular y la fibrosis son tan importantes que la disfunción diastólica llega a ser severa y el gasto cardíaco se afecta ante el esfuerzo, aunque todavía no en situación basal. Esta fase se caracteriza clínicamente por disnea de esfuerzo 18. En la acromegalia de larga evolución no tratada, la función cardíaca se continúa deteriorando, instaurándose una insuficiencia cardíaca congestiva. En este estadio el gasto cardíaco está notablemente reducido, con un aumento de la presión ventricular telediastólica 16.
Siempre ha sido motivo de controversia el hecho de si las alteraciones cardíacas encontradas son secundarias a la hipertensión arterial o si existe realmente la llamada «miocardiopatía acromegálica». La alta prevalencia de la hipertensión en la acromegalia dificulta que se resuelva esta cuestión. Recientemente se ha descrito que el 36% de los pacientes no hipertensos de una serie presentaban disfunción diastólica 19. También se ha publicado que la prevalencia real de hipertensión arterial es muy inferior a la descrita clásicamente; así, si se utiliza para su diagnóstico un Holter de presión, ésta es del 17% 20. Si se confirmara este hallazgo, la influencia de la hipertensión sobre las alteraciones cardíacas sería mucho menor de lo que se suponía. En una serie española, López-Velasco et al, aplicando un modelo de regresión lineal múltiple a una población acromegálica, han descrito que tanto la hipertensión arterial como la actividad hormonal de la enfermedad ejercen una influencia independiente sobre la aparición de hipertrofia miocárdica y de disfunción diastólica 21. Llama la atención, sin embargo, que los mismos autores, utilizando pruebas no paramétricas, sólo encuentren aumento de la masa cardíaca y alteración de los parámetros de función diastólica en los pacientes hipertensos, tengan o no actividad hormonal.
Una hipertrofia significativa del ventrículo izquierdo puede interferir en el llenado del ventrículo derecho, el llamado efecto Bernheim 22. Sin embargo, el hecho de que se haya encontrado afectación de la función diastólica del ventrículo derecho, que está sometido a un menor incremento de la poscarga, parece apoyar la teoría del efecto directo de la GH sobre el corazón, aunque también se ha descrito cierto grado de afectación de este ventrículo en pacientes con hipertensión esencial 23. Otro elemento que apoyaría el efecto directo de la GH sobre el miocardio es que, en nuestra se-rie, de los 15 pacientes que presentaban datos de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, ocho no eran hipertensos, y de los 13 pacientes con disfunción diastólica derecha, seis no presentaban hipertensión arterial. No obstante, en nuestra serie los parámetros de función diastólica del ventrículo derecho se correlacionaban significativamente con los del ventrículo izquierdo y, al igual que estos últimos, se asociaban principalmente con la presencia de hipertensión arterial y de aumento de masa ventricular izquierda, datos que apoyan la teoría de un efecto sistémico de la GH.
Probablemente el hecho de estudiar a una población de pacientes acromegálicos heterogénea, pacientes con y sin tratamiento, con y sin actividad, con el objeto de estudiar el mayor número de sujetos con una enfermedad de escasa prevalencia, ha influido en que no se haya encontrado una correlación entre el tiempo de evolución de la enfermedad como sería de esperar desde el punto de vista patogénico.
Apenas se ha estudiado la función diastólica del ventrículo derecho, así que hemos inferido los patrones de normalidad de aquellos conocidos para el ventrículo izquierdo 10. Otra limitación del estudio es el hecho de no haber estudiado la presencia de isquemia miocárdica. La afectación de la circulación coronaria de pequeño vaso, frecuentemente descrita en la acromegalia 3, puede afectar a la función diastólica de ambos ventrículos. Finalmente, otra limitación del presente trabajo es que no se han realizado estudios de función respiratoria. Se han descrito un incremento del espacio anatómico muerto y una alta prevalen-cia del síndrome de apnea del sueño 24. La influencia de estas alteraciones de la fisiología respiratoria sobre los parámetros de función diastólica del ventrículo derecho en la acromegalia no ha sido determinada. CONCLUSIÓN
Encontramos una alta prevalencia de afectación biventricular de la función diastólica de los pacientes acromegálicos, incluso en aquellos sin hipertensión arterial. Este dato apoyaría la hipótesis de un efecto directo de la GH y/o de su mediador, la IGF-1, sobre el corazón.

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