La frecuencia cardiaca (FC) en reposo es un parámetro fisiológico fácil de determinar, fácil de obtener y de coste bajo en todas las situaciones clínicas. Décadas de investigaciones han evaluado el valor pronóstico de la FC en reposo en las distintas situaciones clínicas, junto con su función como factor de riesgo cardiovascular y metabólico. Su importancia se ha confirmado tanto en personas sanas como en los pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas, como la hipertensión, el síndrome metabólico y la diabetes1. También se ha identificado el efecto perjudicial del aumento de la FC como factor que favorece la aparición y evolución de la arteriopatía coronaria2.

En los pacientes con dolor torácico agudo y sospecha clínica de síndrome coronario agudo (SCA), la FC al ingreso es el primer signo clínico registrado cuando se acude al médico, a menudo antes que cualquier otro parámetro clínico o analítico como la presión arterial, el ECG o los biomarcadores cardiacos.

Por la facilidad, la rapidez y la fiabilidad de su evaluación, por su evidente utilidad clínica y por su naturaleza continua, la FC se ha identificado como uno de los pocos factores capaces de estratificar el pronóstico de los pacientes con SCA al ingreso y, en consecuencia, se incluye en varias escalas de predicción del riesgo clínico, tales como la PURSUIT y la GRACE3,4. La guía europea vigente ha destacado la importancia de estas escalas en la práctica clínica y propone utilizar la escala de riesgo GRACE, además de la evaluación clínica, para predecir resultados a corto y largo plazo en los pacientes con SCA5.

Aunque la escala GRACE adoptó un modelo gradual para tener en cuenta el impacto pronóstico nocivo de la FC en el SCA, con un aumento progresivo del riesgo de mortalidad hospitalaria y a los 6 meses solo en el caso de una FC > 60 lpm, y se asumió que los pacientes con una FC <50 lpm corren el mismo riesgo que aquellos con una FC de 60 lpm4,6, hay indicios de una relación no lineal entre la FC y la tasa de eventos, con una tasa elevada de episodios evidentes también con las FC bajas.

En particular, en numerosos estudios retrospectivos en los que se describe la relación entre los eventos adversos y la FC al ingreso se informa del patrón conocido como «curva en J», con frecuencias más altas en ambos extremos de la distribución de la FC (FC muy baja y muy alta)7–11. Esta observación también se ha confirmado en un análisis a posteriori y a gran escala de la iniciativa de mejora de la calidad del estudio CRUSADE, que incluye datos de 135.164 pacientes12.

Sin embargo, la asociación entre la bradicardia y una mayor probabilidad de sufrir eventos a corto plazo sigue siendo esquiva y potencialmente sesgada. Esto se debe a que, incluso en cohortes grandes con SCA, en última instancia no se pudo confirmar la existencia de una asociación por el tamaño relativamente reducido de la muestra de pacientes con una FC baja al ingreso7,9,11, por la ausencia de datos apropiados sobre los trastornos de la conducción auriculoventricular asociados11 y por la presencia de diferencias importantes en los valores iniciales sin las correcciones apropiadas adoptadas para equilibrar el efecto de las características clínicas, con un nuevo impacto pronóstico en los distintos grupos de FC.

En consecuencia, el objetivo del estudio es evaluar la asociación entre la bradicardia al ingreso y las observaciones clínicas en el infarto agudo de miocardio (IAM) en una cohorte grande de pacientes coetáneos incluidos en el registro multicéntrico de IAM en Suiza AMIS Plus.

El objetivo principal fue la mortalidad hospitalaria por cualquier causa. El objetivo secundario fue un criterio compuesto de mortalidad por cualquier causa y complicaciones cardiacas graves, como los eventos cerebrovasculares y los infartos recurrentes.

Entre todas las complicaciones hospitalarias obtenidas, las que se tuvieron en cuenta en el presente análisis se definieron como:

• •

  Shock cardiogénico: signos persistentes de hipotensión o edema pulmonar (clase de Killip IV) junto con signos clínicos o analíticos de alteración del gasto cardiaco con hipoperfusión tisular.

• •

  Evento cerebrovascular: cualquier evento neurológico, sea isquémico, trombótico o hemorrágico, confirmado por un neurólogo o en la imagen cerebral.

• •

  Infarto hospitalario recurrente: signos o síntomas clínicos de isquemia con cambios en el ECG indicativos de nueva isquemia (nuevos cambios en el segmento ST o nuevo bloqueo de la rama izquierda del haz de His) y un incremento identificado recientemente de los biomarcadores cardiacos (definido como un aumento doble de la fracción MB de la creatincinasa por encima del límite superior de la normalidad o de la troponina por encima de los valores umbral de cada uno de los hospitales en lo que respecta al IAM) tras el evento clínico inicial.

De los 59.354 pacientes incluidos en el registro en el periodo predefinido del estudio, cumplían los criterios de inclusión 51.001 (85%), con una media de edad de 66 (56-76) años. En la figura 1 se muestra el flujo de pacientes. En la tabla 1 se muestran las características clínicas basales estratificadas según la FC al ingreso. En la tabla 1 del material adicional se enumeran los tratamientos intensivos brindados al ingreso.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes para su inclusión en el estudio. BAV: bloqueo auriculoventricular; FC: frecuencia cardiaca.

(0.19MB).

Los grupos de FC difirieron en varias de las características basales clínicamente apropiadas, con un impacto conocido de la tasa de eventos adversos a corto plazo, como la tasa de paradas cardiacas extrahospitalarias recuperadas, de shock cardiogénico y de cuadro clínico con IAMCEST frente a IAMSEST.

En conjunto, se produjeron 2.525 defunciones hospitalarias, lo que lleva a una mortalidad hospitalaria sin ajustar del 5,0%. La estimación sin ajustar de la mortalidad hospitalaria fue considerablemente distinta entre los diversos grupos de FC, y se reprodujo la llamada «curva en J», con una distribución bimodal de los eventos con tasas mayores a FC al ingreso muy bajas y muy altas.

En el grupo de pacientes con FC <50 lpm, se produjeron 66 (5,7%) defunciones (referencia), mientras que entre los pacientes con FC de 50-75 lpm se produjeron 642 (2,8%; OR = 0,47; IC95%, 0,37-0,62; p <0,001); en los pacientes con FC de 76-100 lpm, 1.053 (5,0%; OR = 0,87; IC95%, 0,67-1,13; p=0,29) y entre aquellos con FC > 100 lpm, 764 (13,7%; OR = 2,62; IC95%, 2,04-3,43; p <0,001).

En general, el objetivo combinado secundario se produjo en 3.157 pacientes, con diferencias significativas en toda la distribución de la FC (p <0,001 entre grupos). La tasa de cada uno de los componentes del objetivo secundario mostró diferencias significativas entre los grupos de FC. En la figura 2 se presentan la mortalidad y la tasa de complicaciones cardiacas graves, junto con la OR asociada, estratificada por grupo de FC. En la tabla 2 del material adicional, se dan más detalles de los resultados hospitalarios.

Figura 2.

Estimaciones brutas de mortalidad (gráfico superior) y MACCE (gráfico inferior) (barras) y odds ratio asociadas (diagrama de caja) entre los grupos estratificados por la FC al ingreso. FC: frecuencia cardiaca; MACCE: eventos cardiovasculares y cerebrales mayores.

(0.15MB).

Indicadores clínicos de la mortalidad hospitalaria

Tras el análisis de regresión logística multivariante, se constató que una FC al ingreso de entre 50 y 75 se asocia de manera independiente con menos mortalidad hospitalaria que con FC <50 lpm (OR = 0,67; IC95%, 0,47-0,99 p=0,038) mientras que una FC > 100 lpm se asocia con un posterior aumento del riesgo de mortalidad (OR = 2,13; IC95%, 1,48-3,15; p <0,001). Otros factores independientes predictivos de una mayor mortalidad hospitalaria fueron la edad, el sexo femenino, la alteración de la función renal, la parada cardiaca extrahospitalaria, el shock cardiogénico al ingreso, un cuadro clínico con IAMCEST y el tratamiento crónico con bloqueadores beta o antagonistas del calcio. En la tabla 2 se presentan los resultados del análisis primario de regresión multivariante.

Tabla 2.

Análisis multivariable de regresión logística: parámetros clínicos independientes asociados con la mortalidad hospitalaria

Variable	OR	IC95%	p
Grupo de frecuencia cardiaca
<50 lpm	—	—
50-75 lpm	0,67	0,47-0,99	0,038
76-100 lpm	1,18	0,83-1,73	0,037
> 100 lpm	2,13	1,48-3,15	<0,001
Edad (por cada aumento de 1 año)	1,08	1,07-1,09	<0,001
Mujeres	1,28	1,13-1,46	<0,001
Creatinina < 83μmol/l	0,41	0,35-0,47	<0,001
Parada cardiaca extrahospitalaria	4,56	3,76-5,51	<0,001
Shock cardiogénico al ingreso	7,48	6,25-8,96	<0,001
Subtipo de SCA
IAMCEST	—	—
IAMSEST	0,71	0,62-0,80	<0,001
Tratamiento crónico con BCC	1,18	1,02-1,36	0,026
Tratamiento crónico con bloqueadores beta	1,19	1,06-1,35	0,004

BCC: bloqueadores de los canales de calcio; IAMCEST: infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST; IAMSEST: infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; IC95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; SCA: síndrome coronario agudo.

No obstante, los análisis de regresión logística multivariante de sensibilidad múltiple, realizados tras excluir a los pacientes en tratamiento habitual con bloqueadores beta o antagonistas del calcio o adoptar un efecto aleatorio para el centro del estudio, no confirmaron el efecto protector de una FC entre 50 y 75 lpm, que fue escasamente significativo para la mortalidad hospitalaria tras excluir a los pacientes con fibrilación auricular (OR = 0,66; IC95%, 0,45-1,00; p=0,047), aunque se confirmó la función del resto de factores clínicos de predicción identificados en el análisis multivariante principal, como una FC > 100 lpm (tablas 3-7 del material adicional).

El análisis restringido del spline cúbico, ajustado por edad, sexo, creatinina <83μmol/l, parada cardiaca extrahospitalaria, shock cardiogénico al ingreso, tipo de SCA y tratamiento crónico con bloqueadores beta o antagonistas del calcio reveló una relación compleja y no lineal entre la FC y la mortalidad hospitalaria (figura 3). El valor de p para el término FC suavizada fue <0,001.

Figura 3.

Análisis restringido del spline cúbico para modelar la relación entre la frecuencia cardiaca y la probabilidad logarítmica de la mortalidad hospitalaria, ajustada por edad, sexo, creatinina <83μmol/l, parada cardiaca extrahospitalaria recuperada, shock cardiogénico al ingreso, subtipo de síndrome coronario agudo y tratamiento crónico con bloqueadores beta o antagonistas del calcio. El histograma de barras muestra la distribución de los valores de la frecuencia cardiaca.

(0.22MB).

Análisis de emparejamiento por puntuación de propensión

Se hicieron 3 análisis secuenciales de emparejamiento por puntuación de propensión: se emparejó a los pacientes con FC <50 lpm con pacientes en FC 5075 lpm, FC 76100 lpm y FC > 100 lpm. Se identificaron 1.159, 1.159 y 1.158 pares emparejados respectivamente.

En las figuras 1-3 del material adicional se presentan las diferencias medias estandarizadas anteriores y posteriores al emparejamiento por puntuación de propensión. Tras dicho emparejamiento, no se observaron diferencias en las tasas de mortalidad hospitalaria de los grupos con FC al ingreso <100 lpm.

En los grupos emparejados, se constataron 66 eventos mortales (5,7%) entre los pacientes con FC <50 lpm, 65 (5,6%) entre aquellos con FC 5075 lpm (OR = 0,98; IC95%, 0,69-1,40; p=0,936), 78 (6,7%) entre aquellos con FC 76-100 lpm (OR = 1,19; IC95%, 0,85-1,68; p=0,302) y 125 (10,7%) en el grupo con FC > 100 lpm (OR = 2,03; IC95%, 1,49-2,78; p <0,001).

Se registraron 83 complicaciones cardiacas graves (7,3%) entre los pacientes emparejados con FC <50 lpm, 78 (6,8%) en el grupo con FC 5075 lpm (OR = 0,93; IC95%, 0,67-1,28; p=0,683), 96 (8,4%) en el grupo con FC 76-100 lpm (OR = 1,17; IC95%, 0,86-1,58; p=0,312) y 147 (13,0%) entre aquellos con FC > 100 lpm (OR = 1,90; IC95%, 1,43-2,52; p <0,001). En la figura 4 se presentan las tasas de mortalidad y de complicaciones cardiacas graves junto con las OR asociadas y estratificadas por grupo de FC. En la tabla 8 del material adicional se presentan más detalles sobre los resultados observados en los grupos emparejados.

Figura 4.

Análisis del emparejamiento por puntuación de propensión: tasas de mortalidad hospitalaria y de MACCE (barras) y odds ratio asociadas (diagramas de caja) entre los grupos emparejados y estratificados según la FC al ingreso. FC: frecuencia cardiaca; MACCE: eventos cardiovasculares y cerebrales mayores.

(0.17MB).

Disponer de una gran base de datos de pacientes con IAM y un alto nivel de detalle permitieron investigar la función pronóstica de la bradicardia al ingreso, un parámetro que se suponía que estaba asociado de por sí con un impacto pronóstico nocivo en el IAM.

Según los informes de varios análisis previos basados en el registro, se produjo una mayor tasa sin ajustar de eventos adversos en los pacientes con FC al ingreso <50 y > 76 lpm, comparados con los pacientes con FC 50-75 lpm, lo que reproduce una distribución bimodal de los eventos, a la que también se hace referencia como la «relación de la curva en J»7,912.

No obstante, el análisis restringido del spline cúbico destacó una relación más compleja entre la FC al ingreso y la mortalidad hospitalaria. Según nuestros datos, aunque esta relación no puede simplificarse demasiado como una curva en J, se constató cierto grado de linealidad en los pacientes con FC entre 50 y 100 lpm, que dan cuenta de la amplia mayoría de los pacientes con SCA reales. Curiosamente, incluso cuando se analizó la FC como una variable continua, puede afirmarse cierto efecto protector de la FC comprendida aproximadamente entre 50 y 75 lpm, confirmado por las estimaciones negativas de la OR logarítmica para la mortalidad hospitalaria.

Aunque el ominoso impacto de la taquicardia (FC > 100 lpm) se confirmó claramente en los análisis de sensibilidad múltiple realizados, la señal que corroboraba una función pronóstica independiente en la bradicardia se debilitó cuando se ajustó para múltiples covariables clínicamente apropiadas. Los diversos análisis de regresión logística realizados tras incluir o excluir de manera secuencial a los pacientes en tratamiento médico con fármacos de efecto cronotrópico negativo, tales como los bloqueadores beta y los antagonistas del calcio, no confirmaron la relación independiente entre la FC <50 lpm y la mortalidad hospitalaria, aunque se mantuvieron escasamente significativos tras excluir a los pacientes con fibrilación auricular.

Cuando se comprobaron los grupos análogos emparejados por variables clínicas apropiadas, como la edad, el sexo, la presencia de alteración renal, el tratamiento crónico continuo y el cuadro clínico (parada cardiaca extrahospitalaria, shock cardiogénico al ingreso e IAMCEST), la tasa de eventos hospitalarios se igualó entre los grupos con FC <100 lpm. Tras la corrección apropiada de las diferencias clínicas de los valores basales, apropiados desde el punto de vista pronóstico, mediante el emparejamiento por puntuación de propensión (figura 5), fue evidente una debilitación progresiva de cualquier función pronóstica independiente atribuible a una FC <50 lpm, junto con la relación de la curva en J entre la FC al ingreso y ambos objetivos primario y secundario.

Figura 5.

Figura central. Visión general de un método multinivel con 3 enfoques estadísticos que evalúa la función pronóstica de una FC baja en el SCA e incluye los análisis sin ajustar, los análisis restringidos de los splines cúbicos y los análisis de emparejamiento por propensión. FC: frecuencia cardiaca; IAM: infarto agudo de miocardio; MACCE: eventos cardiovasculares y cerebrales mayores.

(0.48MB).

La relación gradual directa entre la FC y los eventos adversos en los pacientes con SCA, adoptada en la escala GRACE de predicción del riesgo (que estima un aumento gradual del riesgo de eventos del 30% por cada aumento de 30 lpm en la FC)4–6 fue cuestionada originalmente por Parodi et al.9 en 2010 al evaluar el impacto pronóstico de la FC al ingreso en 2.477 pacientes con IAMCEST tratados con intervención coronaria percutánea entre 1997 y el 2007. Tras excluir a los pacientes que acudieron a la consulta con bloqueo AV y fibrilación auricular, se vio que en los pacientes con FC <60 lpm (n=388) la mortalidad hospitalaria y a los 6 meses era mayor que la de los pacientes con FC 60-79 lpm. No obstante, no pudo confirmarse definitivamente la relación entre la bradicardia y la mortalidad, puesto que no se consideró que la bradicardia fuera un factor independiente de predicción de la mortalidad.

Tras esta prueba inicial, Bangalore et al.12 publicaron en 2010 un análisis sobre los 135.164 pacientes con IAMCEST incluidos a principios del 2000 en la iniciativa CRUSADE de mejora de la calidad. El escaso número de variables obtenidas en el estudio CRUSADE no permitió obtener detalles apropiados en relación con la concomitancia de bradiarritmias, bloqueos AV, taquiarritmia auricular o ventricular o tratamiento médico en curso. Cuando se estratificó según la FC en la primera consulta médica, surgieron diferencias significativas en todas las características basales. No obstante, se constataron tasas ajustadas más altas del criterio de valoración combinado de mortalidad por cualquier causa, reinfarto no mortal e ictus entre los pacientes con FC al ingreso <50 lpm comparados con aquellos con FC 60-100 lpm (OR = 1,61; IC95%, 1,23-2,10).

En 2016, en otro subanálisis derivado del proyecto EURHOBOP sobre 10.374 pacientes con SCA ingresados entre 2008 y 2010 en 58 hospitales europeos, se describió una relación en forma de J entre la FC al ingreso y la mortalidad, en el que las FC menor y mayor conferían el mayor riesgo11. Esta observación fue corroborada por las asociaciones significativas constatadas entre la FC <40 lpm y las estimaciones sin ajustar de la mortalidad, en pacientes tanto con IAMCEST como con IAMSEST (IAMCEST, OR sin ajustar = 4,3; IC95%, 1,4-13,2; IAMSEST, OR sin ajustar = 11,0; IC95%, 2,3-51,5). No obstante, los análisis ajustados atenuaron claramente esta asociación (IAMCEST, OR = 1,7; IC95%, 0,5-6,1; IAMSEST, OR = 4,7; IC95%, 1,0-23,6). Tampoco en este caso se proporcionaron detalles sobre la presencia de alteraciones de la conducción u otras arritmias asociadas11.

Más recientemente, Perne et al.7 notificaron los resultados observados en 6.168 pacientes incluidos de manera prospectiva entre 2008 y 2014 en el Registro de la unidad de dolor torácico de Alemania y los estratificaron según 4 grupos de FC distintos, lo que confirmó la relación de la curva en J entre la FC al ingreso y las estimaciones sin ajustar de la mortalidad y las complicaciones cardiacas graves. De nuevo, la ausencia de detalles apropiados respecto al tratamiento médico concomitante al ingreso no permitió confirmar esta hipótesis, lo que llevó a los autores a proponer que una FC inferior no produciría resultados peores, sino que más bien serviría como marcador de un mayor riesgo.

Todos los datos mencionados son difíciles de interpretar debido a la falta de información apropiada sobre la concomitancia de trastornos de la conducción AV, un factor con un impacto conocido en los resultados a corto plazo19. Además, la validez externa de las observaciones se vio limitada por la falta de detalles sobre los antecedentes o la toma de fármacos con un efecto cronotrópico negativo previo al ingreso, el reducido número de pacientes incluidos en las distintas categorías de FC, la baja tasa de eventos en los grupos con una FC más baja, el uso no simultáneo de regímenes terapéuticos y la ausencia de un ajuste estadístico apropiado para equilibrar las diferencias clínicas basales y las relacionadas con el SCA entre los distintos grupos de FC.

En consecuencia, el presente análisis, que informa sobre un colectivo amplio de pacientes coetáneos con SCA analizados tras la corrección estadística apropiada en busca de diferencias entre los distintos grupos de FC, reforzado por los resultados de todos los análisis de sensibilidad que también evalúan la FC como una variable continua, proporciona información clínicamente apropiada para resolver el dilema de la curva en J.

Los pacientes con una FC al ingreso <50 lpm muestran mayores tasas sin ajustar de eventos adversos hospitalarios que aquellos con FC entre 50 y 100 lpm. Sin embargo, la señal que corrobora una asociación independiente entre la bradicardia al ingreso y la mortalidad a corto plazo es débil y no se confirmó tras corregir apropiadamente las diferencias basales por emparejamiento por puntuación de propensión. La asociación compleja y no lineal entre la FC y la mortalidad hospitalaria en el análisis restringido del spline cúbico cuestiona la exactitud predictiva de las puntuaciones de predicción del riesgo basadas en modelos lineales, habitualmente utilizados en el SCA.

El registro AMIS Plus está financiado por subvenciones ilimitadas de la Swiss Heart Foundation y de Abbot AG, Amgen AG, AstraZeneca AG, Bayer (Schweiz) AG, Biotronik AG, Boston Scientific AG, B. Braun Medical AG, Daiichi-Sankyo/Lilly AG, Cordis Cardinal Health GmbH, Medtronic AG, Novartis Pharma Schweiz AG, Sanofi-Aventis (Schweiz) AG, SIS Medical AG, Terumo AG, Vascular Medical GmbH, todas en Suiza, y el grupo de trabajo suizo de cardiología intervencionista. Los patrocinadores no desempeñaron ningún papel en el diseño, la obtención de datos, el análisis o la interpretación del registro.

L. Biasco, P. Dittli y G. Pedrazzini diseñaron el estudio y redactaron el manuscrito. F. Foster-Witassek y D. Radovanovic obtuvieron y analizaron los datos, realizaron el análisis estadístico e hicieron una revisión crítica del manuscrito. G. Tersalvi, H. Rickli, M. Roffi, F. Eberli, R. Jeger y P. Erne hicieron una revisión crítica del manuscrito. Todos los autores han leído y aprobado la presentación del documento.

Por la presente se declara que todos los autores asumen la responsabilidad de todos los aspectos relacionados con la fiabilidad y la ausencia de sesgo de los datos presentados y de su discutida interpretación. Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.