El diseño y las características de inclusión de 2 registros multicéntricos (IRIS-MAIN y KOMATE) se han descrito ya en publicaciones anteriores7,8. De forma resumida, el IRIS-MAIN es un registro observacional, multinacional, no aleatorizado, en el que se recogen datos de pacientes consecutivos con una afectación del TCI sin protección. Otra población de estudio fue la derivada del registro KOMATE, en el que participan 8 centros de intervención coronaria de Corea. Ambas fuentes de datos utilizaron un diseño de acceso no restringido, o all-comers (inclusión de todos los pacientes sin haberlos seleccionado) para evaluar las características, los tratamientos y los resultados clínicos de los pacientes con afectación del TCI en la práctica clínica real. En la combinación de datos de paciente individual incluimos solo a los pacientes con una afectación del TCI tratados con un SFA de segunda generación y para los que se dispuso de una información exacta sobre la duración del TAPD después de la intervención. Los criterios de exclusión fueron mínimos: pacientes tratados con un stent metálico sin recubrimiento (SMSR) o con un SFA de primera generación. Excluimos también a los pacientes en los que no se pudo valorar con exactitud la efectividad del TAPD (con pérdida del seguimiento en los primeros 30 días, con eventos intrahospitalarios en los 30 primeros días). En la figura 1 muestra el diagrama de flujo del presente análisis. El estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación de cada uno de los centros participantes para el uso de los datos combinados, y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio se llevó a cabo cumpliendo la Declaración de Helsinki y fue aprobado por los comités de ética de investigación de cada centro participante, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes.

Figura 1.

Diagrama de flujo del estudio. IRIS-MAIN: Interventional Cardiology Research Incorporation Society-Left Main Revascularization Study; KOMATE: Korean Multicenter Angioplasty Team Study; SFA: stent farmacoactivo; SMSR: stent metálico sin recubrimiento; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.

(0.25MB).

Todas las intervenciones de ICP se llevaron a cabo siguiendo las directrices locales y con el empleo de técnicas estándares. Se mantuvo la anticoagulación durante la intervención con el empleo de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular, para alcanzar un tiempo de coagulación activado de 250 a 300 s. Otros factores de la intervención, como la vía de acceso, la estrategia de uso de stents, la técnica de implante de stents y el uso de ecografía intravascular, se dejaron al criterio del operador. Aunque la duración del TAPD (ácido acetilsalicílico más inhibidores de P2Y12 [clopidogrel, ticagrelor o prasugrel]) se recomendó en general según lo indicado en las guías de práctica clínica actuales4, la duración final se dejó al criterio del médico encargado del tratamiento, que tuvo en cuenta las características clínicas del paciente, las características de la intervención y la presencia de otros trastornos médicos. El criterio de duración del TAPD permitía un margen de hasta 2 meses más respecto a la fecha de uso, en función del momento en el que se realizara la visita en el departamento de consultas ambulatorias. Todos los datos clínicos, angiográficos, de la intervención y de los resultados se obtuvieron con el empleo de un sistema de notificación a través de Internet. Con objeto de identificar el uso del tratamiento antiagregante plaquetario, se obtuvieron las fechas y la duración de las prescripciones de fármacos antiagregantes plaquetarios a través del sistema de prescripción electrónico de cada hospital. Se obtuvo información adicional mediante consultas adicionales de las historias clínicas electrónicas o mediante contactos telefónicos, en caso necesario.

El objetivo de eficacia del estudio fueron los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE), definidos como la combinación de la muerte de causa cardiaca, el infarto agudo de miocardio mortal o no mortal y las trombosis del stent. Los objetivos secundarios fueron la mortalidad por cualquier causa y la revascularización del vaso diana. El infarto agudo de miocardio mortal o no mortal se definió como un aumento de la creatina-cinasa de banda miocárdica o de la troponina hasta el centil 99 del límite superior de la normalidad, con síntomas isquémicos o signos electrocardiográficos indicativos de isquemia, sin relación con la intervención índice (es decir, no se tuvo en cuenta el infarto de miocardio en la intervención). La trombosis de stent se definió como una trombosis de stent definitiva según la definición del Academic Research Consortium9. El objetivo de seguridad fue la hemorragia mayor. Los eventos hemorrágicos se definieron como la hemorragia de carácter menor o mayor según los criterios de hemorragia de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)10. Todos los resultados clínicos fueron validados («adjudicados») de manera independiente por un grupo independiente de clínicos que no conocían la duración del TAPD ni el tipo de SFA.

Las variables continuas se presentan en forma de media± desviación estándar y se analizaron con un ANOVA de 1 vía. Las variables cualitativas se presentan mediante frecuencias (porcentajes) y se analizaron con pruebas de χ2. Se elaboraron curvas de supervivencia con el empleo de un análisis de Kaplan-Meier, y se analizaron con pruebas de orden logarítmico (log-rank). Se utilizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox para identificar los factores predictivos independientes de los objetivos principales y para calcular los valores de hazard ratio (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) para los resultados clínicos. Con objeto de reducir al mínimo los factores de confusión y el sesgo de selección residual en las comparaciones de tratamientos observacionales, se aplicó un método de ponderación mediante puntuación de propensión para introducir un control respecto a los desequilibrios existentes en diversas características iniciales entre los diferentes grupos de duración del TAPD. Para las comparaciones de grupos múltiples, se calcularon puntuaciones de propensión múltiples utilizando el método del conjunto de herramientas para la ponderación y el análisis de grupos no equivalentes (Toolkit for Weighting and Analysis of Nonequivalent Groups, TWANG), y se calcularon las correspondientes probabilidades inversas de ponderación del tratamiento (los recíprocos de las puntuaciones de propensión) utilizando modelos de remuestreo generalizados a través de un método de estimación iterativa11. Para calcular la puntuación de propensión, se incluyeron las características clave clínicas, anatómicas y de la intervención, como edad, sexo, hipertensión, diabetes mellitus, dislipidemia, tabaquismo, SCA, enfermedad renal crónica, enfermedad multivaso, estrategia de uso de stents, ICP previa y ecografía intravascular. Se evaluó el equilibrio en las covariables previas al tratamiento, y se alcanzó una mejora significativa en la situación inicial tras la ponderación. Además, el rendimiento de este modelo de propensión se confirmó comparando las distribuciones de diferencias medias estandarizadas de las covariables y las puntuaciones de propensión entre esos grupos antes y después de las probabilidades inversas de ponderación del tratamiento.

Se utilizaron modelos de regresión de Cox con pruebas de interacción para evaluar la uniformidad de los efectos del tratamiento en múltiples subgrupos. El análisis estadístico se hizo con el programa IBM SPSS versión 23.0 (IBM, Estados Unidos) y el programa R versión 3.5.2 (R Project for Statistical Computing).

Entre julio de 2006 y agosto de 2017, 1.827 pacientes con lesiones de afectación del TCI tratados mediante ICP con SFA de segunda generación y para los que se dispuso de datos válidos se incluyeron en los conjuntos de datos de análisis finales (figura 1). El patrón de duración del TAPD en la práctica clínica en estos pacientes se muestra en la figura 2. La mediana de duración del TAPD fue de 398 (rango intercuartílico [RIC], 360-730) días para el conjunto de la población. Según la duración del TAPD, se clasificó a los pacientes en 4 grupos: TAPD <6 meses (n=273), 6 a 12 meses (n=477), 1.224 meses (n=637) y ≥ 24 meses (n=440). La mediana de duración del TAPD fue de 99 (RIC, 36,7-180) días en el TAPD de <6 meses, 365 (RIC, 341-365) días en el TAPD de 6 a 12 meses, 523,5 (RIC, 397-730) días en el TAPD de 12 a 24 meses y 1095 (RIC, 1.004-1.316,5) días en el TAPD de ≥ 24 meses, respectivamente. Dado que incluimos en el estudio a pacientes correspondientes a un periodo de tiempo prolongado (2006-2017), investigamos el patrón de duración del TAPD en 2 periodos diferentes (2006-2011 y 2012-2017). La mediana de duración del TAPD fue mayor en el periodo de 2006 a 2011 (RIC, 497 días) en comparación con el periodo de 2012 a 2017 (RIC, 381 días). El patrón de uso del TAPD fue el mismo en los 2 periodos, como se muestra en la figura 1 del material adicional.

Figura 2.

Distribución de los participantes según la duración del TAPD. Los valores se presentan en forma de número (%). TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.

(0.11MB).

Las características clínicas iniciales de la población del estudio fueron las que se muestran en la tabla 1. Las características clínicas fueron similares en los 4 grupos, excepto por la dislipidemia y los antecedentes de ICP previa. La duración del TAPD tendió a ser significativamente inferior en los pacientes con angina estable, en comparación con los pacientes con SCA. El TAPD y las características de la intervención en la población del estudio se muestran en la tabla 2. Por lo que respecta a los inhibidores de P2Y12, se trató a la mayoría de los pacientes con clopidogrel (94,6%), y se usó ticagrelor y prasugrel en el 4,1 y el 1,3% de los pacientes, respectivamente.

El porcentaje de casos de afectación de múltiples vasos más bajo fue el observado en el grupo de TAPD de <6 meses, y el más alto el del grupo de TAPD de ≥ 24 meses. La extensión de la EC fue similar en los 4 grupos. La afectación de bifurcación distal menos frecuente fue la del grupo de TAPD de <6 meses y la más frecuente la del grupo de TAPD ≥ 24 meses. El promedio de diámetro del stent y del diámetro de balón de posdilatación fueron máximos en el grupo de TAPD ≥ 24 meses. La presión del balón de posdilatación fue máxima en el grupo de TAPD de ≥ 24 meses. Los pacientes a los que se practicó una ICP con ecografía intravascular tuvieron una probabilidad significativamente superior de ser tratados con TAPD durante ≥ 24 meses.

La mediana de duración del seguimiento en el conjunto de todos los pacientes fue de 47,9 (36,7-60,8) meses. El número de pacientes en los que hubo una pérdida del seguimiento fue de 73 de un total de 1.827 (3,99%). En primer lugar, ajustamos los modelos log-lineales de riesgos proporcionales de Cox según los parámetros iniciales y de la intervención, con curvas spline de lámina fina (thin-plate spline) a la duración del TAPD (figura 3). Al analizar el riesgo de MACE y de hemorragia mayor según la duración del TAPD como variable continua, el riesgo de MACE mostró una reducción progresiva, pero el riesgo de hemorragia mayor aumentó con>12 meses de TAPD. Investigamos modelos log-lineales de riesgos proporcionales de Cox con curvas spline de lámina fina para la duración del TAPD según las estrategias de uso de stents y en presencia o ausencia de lesiones de bifurcación. Con independencia de esos factores, los resultados continuaron siendo uniformes (figura 2 del material adicional).

Figura 3.

Curvas spline. Relaciones entre duración y respuesta entre la duración del TAPD y los MACE (A), y entre la duración del TAPD y la hemorragia mayor (B), después de la ponderación mediante PP, evaluadas con un modelo log-lineal, con curvas spline de lámina fina. HR: hazard ratio; MACE: evento cardiovascular adverso mayor; PP: puntuación de propensión; TAPD: tratamiento antiagregante plaquetario doble.

(0.07MB).

Los valores de incidencia acumulada de resultados clínicos según las categorías de duración del TAPD se muestran en la tabla 3 y en la figura 2 del material adicional. Las tasas acumuladas de MACE mostraron una mayor frecuencia en el grupo de TAPD de <6 meses que en los demás grupos de TAPD (valor mínimo para el grupo de TAPD de ≥ 24 meses [1,6%] y valor máximo para el grupo de TAPD de <6 meses [5,1%]). Hubo una ausencia de diferencias en la incidencia acumulada de hemorragia mayor (mínima para el grupo de TAPD de <6 meses [1,1%] y máxima para el grupo de TAPD de ≥ 24 meses [3,6%]).

El equilibrio de distribución de las puntuaciones de propensión según la duración del TAPD antes y después de aplicar la ponderación se muestra en el figura 4 del material adicional. En la figura 4 se muestran los riesgos ajustados de eventos clínicos adversos según las diferentes categorías de duración del TAPD tras la aplicación de una ponderación por puntuación de propensión de tratamiento múltiples. Tomando el grupo de TAPD de 12 a 24 meses como grupo de referencia, los valores de hazard ratio ajustada para los MACE fueron significativamente mayores en el grupo de TAPD de <6 meses y el grupo de TAPD de 6 a 12 meses en comparación con el grupo de TAPD de 12 a 24 meses (HR, 4,51; IC95%, 2,96-6,88 y HR 1,92; IC95%, 1,23-3,00). Los eventos de hemorragia mayor tendieron a ser más probables en el grupo de ≥ 24 meses en comparación con los grupos de menor duración del TAPD. El análisis multivariante reveló que la diabetes mellitus y la enfermedad renal crónica eran factores predictivos independientes para los MACE (tabla 1 del material adicional).

Figura 4.

Figura central. Comparación de los resultados con diferentes duraciones del TAPD en los análisis con puntuación de propensión. HR ajustada. HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; MACE: eventos adversos cardiovasculares mayores; PP: puntuación de propensión.

(0.26MB).

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, aunque se llevó a cabo un análisis del tratamiento mediante puntuación de propensión múltiple, este estudio fue de tipo observacional y no aleatorizado; por consiguiente, podría verse afectado por las limitaciones inherentes a ello, incluido el sesgo de selección y los factores de confusión no medidos. Así pues, los resultados globales observados deben interpretarse tan solo como provisionales y generadores de hipótesis. Estos resultados deberán confirmarse o refutarse mediante ensayos clínicos aleatorizados grandes. En segundo lugar, dado el número limitado de eventos clínicos, nuestro estudio tuvo un poder estadístico insuficiente para detectar diferencias de trascendencia clínica respecto a los objetivos «duros» como la muerte, la trombosis del stent o la hemorragia mayor. En tercer lugar, no pudimos clasificar los objetivos hemorrágicos aplicando otras clasificaciones como la de la International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH) o la Bleeding Risk Estimation y la nueva clasificación del Bleeding Academic Research Consortium (BARC) debido a la información limitada disponible en nuestros datos observacionales multicéntricos. En cuarto lugar, no pudimos medir de forma sistemática la información detallada sobre la carga ateroesclerótica y la complejidad, con una puntuación como SYNTAX. En quinto lugar, la población de estudio se incluyó en el estudio a lo largo de un periodo de tiempo amplio (2006-2017). Esto puede haber introducido una cierta heterogeneidad en la población del estudio debido a los cambios en la práctica clínica y las mejoras en la tecnología de la ICP. En sexto lugar, no incluimos datos sobre los fármacos anticoagulantes orales utilizados. Por último, en el presente estudio, los inhibidores de P2Y12 potentes, como prasugrel y ticagrelor, se usaron de manera menos frecuente. En un reciente estudio se ha observado que la monoterapia con los nuevos inhibidores de P2Y12 redujo los eventos hemorrágicos mayores sin aumentar los eventos isquémicos en pacientes con una ICP compleja21. Este concepto deberá evaluarse con mayor detalle en los pacientes con una ICP compleja, incluida la afectación del TCI.