Se realizó un estudio observacional retrospectivo y se incluyó a los pacientes a los que se implantó un DAVC (CentriMag, Abbott, Estados Unidos) como puente al trasplante entre julio de 2009 y noviembre de 2019 en nuestro centro (figura 1). Se recogieron datos sobre las características demográficas y clínicas de los pacientes (edad, sexo, miocardiopatía de base, presencia de diabetes mellitus, insuficiencia renal, cirugía cardiaca previa), las características de la asistencia (derecha, izquierda o biventricular, duración, reintervenciones, empleo previo de oxigenador extracorpóreo de membrana [ECMO] y balón de contrapulsación intraaórtico, infecciones y transfusiones) y el estado de sensibilización. Del grupo de trasplantados, se recogieron las características de los tratamientos de inducción y desensibilizante y de la inmunosupresión inicial.

Figura 1.

Diagrama de flujo.

(0.22MB).

El objetivo primario del estudio fue analizar la mortalidad por todas las causas tras el trasplante. El objetivo secundario, evaluar la incidencia de RA en el seguimiento, definido como todo evento clínico —observación en la biopsia endomiocárdica de un grado de rechazo ≥ 2R según la clasificación de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón de 2004 o una ecocardiografía que indicara una caída en la fracción de eyección (FE)> 10% o una FE<40% que antes era superior— que motivara un aumento transitorio de la inmunosupresión, consistente en una tanda corta de corticoides por vía oral o intravenosa, junto con tratamiento citolítico o no7.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica correspondiente.

La asistencia con DAVL es un tratamiento establecido para la insuficiencia cardiaca terminal en otros países de nuestro entorno. La mayor disponibilidad de donantes en nuestro medio ha permitido en los últimos años la utilización de DAVC como puente al trasplante cardiaco (TxC) para los pacientes que sufren un deterioro clínico a la espera de trasplante o se presentan en situación INTERMACS avanzada. En nuestro centro se opta por los DAVC tipo Levitronix como puente al trasplante en detrimento de otro tipo de sistemas por el mayor potencial para conseguir una asistencia adecuada y que permita una recuperación orgánica y funcional óptima para afrontar el trasplante. Incluso para los pacientes en situación de shock cardiogénico profundo que precisan asistencia percutánea con ECMO venoarterial, una vez desestimada la opción de recuperación y evaluada la aptitud para el trasplante, se opta por la conversión a un sistema de asistencia ventricular central antes de incluirlos en lista de espera.

El paciente entra en lista de espera una vez ha alcanzado la recuperación orgánica y ha sido posible una relativa optimización de su situación funcional. Como norma general, la ventilación mecánica invasiva, la presencia de infecciones no resueltas o el fallo orgánico persistente se consideran contraindicación para la inclusión en lista de espera.

La estrategia quirúrgica de elección es la esternotomía media y la canulación de la aurícula derecha y la arteria pulmonar para la asistencia derecha y el ápex ventricular izquierdo y la aorta ascendente para la asistencia izquierda.

El momento de inicio de la anticoagulación y el objetivo terapéutico se individualizan en función de los riesgos hemorrágico y trombótico particulares, y se demora el inicio de la anticoagulación al menos 16 h tras el implante. La heparina sódica es el fármaco de elección, con determinación de anticuerpos anti-Xa y controles de tiempo de tromboplastina activado (TTPa) para monitorizar el ajuste de dosis.

La presencia de anticuerpos anti-HLA se analizó en los sueros seleccionados mediante tecnología Luminex con los reactivos Single Antigen (LABScreen, Single Antigenclass-I and class-II, One Lambda), antes del implante del dispositivo en los casos en que se implantó electivamente, 2 semanas tras un evento sensibilizante en los casos factibles y antes de la inclusión en lista de espera de TxC. Se consideraron eventos sensibilizantes la transfusión de hemoderivados durante la asistencia y las reintervenciones quirúrgicas, incluido el cambio de sistema durante la asistencia.

Se obtuvo el panel reactivo de anticuerpos calculado (PRAc) total antes y después del implante del dispositivo a partir de las especificidades detectadas con el Luminex, utilizando la calculadora Eurotrasplant8. A efectos de este trabajo, se definió la sensibilización como un PRAc> 10%1,6.

Las variables continuas se describen como media ±desviación estándar o como mediana [intervalo intercuartílico] en función de que se cumpliera la presunción de normalidad comprobada mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Las variables categóricas se expresan como frecuencia y porcentaje. Las diferencias entre pacientes sensibilizados y no sensibilizados se analizaron mediante los test de la t de Student o de la U de Mann-Whitney para variables continuas y el test de la χ2 o el exacto de Fisher para variables categóricas.

La asociación entre las variables de estudio y la incidencia de sensibilización se analizó mediante regresión logística. El tiempo hasta la muerte por todas las causas tras el trasplante y el tiempo hasta la incidencia de rechazo se analizaron mediante regresión de Cox. Para los análisis multivariables, se ajustaron 2 modelos alternativos que incluyen las variables con nivel de significación<0,10 (modelo 1) o<0,20 (modelo 2) en el análisis univariable. Las variables se introdujeron escalonadamente hacia atrás. Todos los test fueron de 2 colas y el nivel de significación se fijó en p<0,05. El análisis estadístico se realizó mediante SPSS 25.0 (SPSS Inc., Estados Unidos).

Entre los años 2009 y 2019, se implantaron en nuestro centro 91 DAVC de tipo Levitronix CentriMag como puente al trasplante. Dos pacientes mostraron valores altos de PRAc antes del implante y se los excluyó del análisis (figura 1). Por lo tanto, formaron el grupo de estudio 89 pacientes, con una mediana de edad de 56 [50,0-59,9] años y el 16,8% de mujeres. La cardiopatía de base más frecuente fue la miocardiopatía dilatada (51 pacientes, 57,3%). En nuestra serie, 23 pacientes (25,84%) se encontraban ya en lista de TxC electiva. En estos, los anticuerpos anti-HLA se determinaron antes de incluir en lista electiva. Tras el implante de la asistencia, se realizó al menos una nueva determinación de anticuerpos antes de la inclusión en alarma 0. En el 44,9% de los pacientes, una segunda determinación fue factible a las 2 semanas de un evento sensibilizante. Con ello, el número medio de determinaciones de anticuerpos anti-HLA por paciente fue de 1,55 ±0,5. Se implantó un DAVC izquierdo en el 56,2% de los casos. La mediana de duración de la asistencia fue de 23,6 [16,6-35,0] días. Las características de la población total y según su estado de sensibilización se resumen en la tabla 1.

Once pacientes (12,4%) desarrollaron anticuerpos anti-HLA de novo durante la asistencia. Todos los pacientes sensibilizados llegaron al TxC. El PRAc promedio fue de 45,6%±27,8% [11,0%-90,2%]. Se consideró positivo un anticuerpo si la intensidad de fluorescencia media era> 1.000-1.500 y de significado dudoso si la intensidad de fluorescencia media se encontraba entre 500 y 1.000. En nuestro caso, 10 de los pacientes sensibilizados presentaban un título> 1.500 —mediana, 5.758 [3.200-7.000]— y no se dispuso de dicha información del restante. Todos desarrollaron anticuerpos anti-HLA de clase I y 4, también anticuerpos de clase II. Hubo un mayor porcentaje de mujeres (45,5%) en el grupo de sensibilizados que en el de no sensibilizados (12,8%; p=0,02). Asimismo, se observó una tendencia no significativa a una mayor duración de la asistencia en los sensibilizados, con una mediana de 27,8 [23,6-51,8] días respecto a los no sensibilizados: mediana, 23,2 [15,2-34,3] días (p=0,09). En el análisis univariable (tabla 2), solo el sexo femenino se asoció significativamente con la aparición de anticuerpos durante la asistencia (odds ratio [OR]=5,67; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,46-22,1; p=0,01), con una tendencia no significativa para la duración de la asistencia (OR=1,02; IC95%, 1,00-1,05; p=0,12). Otras variables con gran tendencia a la asociación, pero sin significación estadística, se recogen en la tabla 2. En un primer modelo que incluye el sexo y la duración de la asistencia, solo el sexo femenino se asoció con sensibilización durante la asistencia (OR=8,67; IC95%, 1,93-38,8; p=0,005). Un resultado similar se obtuvo en un segundo modelo que incluye además el segundo grupo de variables descrito (OR=10,8; IC95%, 2,13-54,7; p=0,004) (tabla 2).

Un total de 21 pacientes (23,6%) fallecieron durante la asistencia, tras una mediana de 17,4 [3,3-23,2] días desde el inicio de esta. Las causas de fallecimiento fueron infección (28,6%), ictus isquémico (14,3%), hemorragia (14,3%), fracaso multiorgánico (9,5%), futilidad (9,5%), ictus hemorrágico (4,8%) y otras (19%). Se trasplantó a 68 pacientes (76,4%) tras una mediana de 28,2 [19,6-39,8] días de asistencia. Las características demográficas y clínicas de los pacientes trasplantados se resumen en la tabla 1 del material adicional.

Todos los pacientes recibieron un protocolo de inmunosupresión inicial basado en tacrolimus, micofenolato y corticoides, con los ajustes pertinentes en casos de alto riesgo infeccioso o insuficiencia renal. Se indujo con basiliximab a 56 (70%) de los pacientes no sensibilizados, y de los pacientes sensibilizados, a 10 (91%) con anticuerpos antitimocito inmediatamente después del trasplante. Al restante, con basiliximab. Antes del trasplante, se dio tratamiento desensibilizante mediante plasmaféresis y rituximab a 3 pacientes que presentaban valores de PRAc >25%. Para los otros 3 pacientes altamente sensibilizados se descartó la desensibilización por un balance riesgo-beneficio desfavorable (tabla 3). En los 11 pacientes se realizaron las pruebas cruzadas donante-receptor (crossmatch retrospectivo), que resultaron negativas en 10 (91%).

Durante un seguimiento medio tras el trasplante de 49,6±31,2 meses, fallecieron 8 (11,8%) de los 68 pacientes trasplantados, 3 de ellos en el grupo de los sensibilizados (27,3%) y 5 en el de los no sensibilizados (8,8%; p=0,046) (HR=4,10; IC95%, 0,96-17,28; p=0,057). La duración de la asistencia antes del trasplante mostró una tendencia no significativa a asociarse con mayor mortalidad (HR=1,02; IC95%, 1,00-1,05; p=0,09) (tabla 4). El uso de inducción (p=0,09) o el cambio de cánulas durante la asistencia (p=0,10) mostraron una tendencia no significativa a la asociación con la mortalidad. Las últimas 2 variables no se introdujeron en los análisis multivariables para limitar su posible colinealidad debido a la alta correlación que mostraron con la sensibilización pretrasplante (ρ=0,63; p=7,9×10–19) y la duración de la asistencia circulatoria (ρ=0,76; p=6,3×10–14) respectivamente. En el modelo multivariable abreviado, incluyendo solo el estado de sensibilización y la duración del soporte, la sensibilización pretrasplante mostró una tendencia a la asociación con la supervivencia tras el trasplante (HR=4,07; IC95%, 0,96-17,28; p=0,057) (figura 2). En el modelo ampliado, la asociación entre sensibilización y mortalidad tras el trasplante fue menor y no alcanzó significación estadística (HR=2,56; IC95%, 0,59-11,1; p=0,21) (tabla 4).

Figura 2.

Curva de supervivencia ajustada (regresión de Cox) para la mortalidad por todas las causas según el estado de sensibilización antes del trasplante. HR: hazard ratio.

(0.11MB).

En el seguimiento, 20 pacientes (29,4%) tuvieron al menos 1 evento de RA (18 pacientes, 1 eventos; 2 pacientes, 2 eventos), una mediana de 1,6 [0,1-63,9] meses después del trasplante. De los episodios de rechazo, 4 fueron RA mediado por anticuerpos y 2, RA celular, demostrados mediante biopsia endomiocárdica. Un 59,1% de los episodios de rechazo se presentaron con disfunción del injerto (caída en la FE >10% o una FE< 40% tras haber sido superior). Las principales características de los episodios de rechazo en el grupo de pacientes sensibilizados y no sensibilizados se resumen en la tabla 5. Hubo rechazo en 7 pacientes sensibilizados (63,6%) y en 13 no sensibilizados (23,2%; p=0,01). El riesgo de un primer rechazo de los sensibilizados fue significativamente superior que el de los no sensibilizados (HR=3,90; IC95%, 1,54-9,90; p=0,004). La incidencia de infección durante la asistencia fue un factor protector contra el rechazo (HR=0,30; IC95%, 0,12-0,72; p=0,007). Ninguna otra variable de las analizadas se asoció con la incidencia de rechazo, aunque la inducción pretrasplante mostró una tendencia no significativa (tabla 6). Esta variable no se introdujo en los modelos ajustados debido a su alta correlación con el estado de sensibilización pretrasplante. En el ajuste multivariable, la sensibilización continuó mostrando una asociación estadísticamente significativa con la incidencia de rechazo (HR=3,64; IC95%, 1,42-9,33; p=0,007) tanto en el modelo simplificado como en el ampliado (tabla 6, figura 3).

Figura 3.

Curva de supervivencia ajustada (regresión de Cox) para la incidencia de rechazo agudo según el estado de sensibilización antes del trasplante. HR: hazard ratio.

(0.11MB).

El presente es un estudio observacional retrospectivo, con todas las limitaciones inherentes a este tipo de diseños, fundamentalmente la posibilidad de sesgos ocultos. El tamaño muestral y el número de eventos son muy pequeños, lo que afecta a la potencia estadística. Esto puede ser especialmente relevante en nuestro caso respecto a los resultados de mortalidad tras el trasplante.

En cuanto al tiempo de exposición a la asistencia, en principio, resulta intuitivo aceptar que, a mayor tiempo de asistencia, mayor riesgo de sensibilización. Sin embargo, podría haber también en esta asociación un componente espurio, ya que los pacientes sensibilizados pueden ver pospuesto el trasplante hasta la valoración del resultado de la desensibilización.

En nuestro centro se aplica una estrategia de seguimiento periódico clínico-ecocardiográfico para la monitorización del rechazo, sin la realización sistemática de biopsia endomiocárdica, que solo se lleva a cabo en caso de dudas o eventos clínicos sospechosos. La falta de evidencia histopatológica en el diagnóstico del rechazo en parte de los pacientes es otra de las limitaciones de nuestro estudio.

Por otro lado, el grado de sensibilización representado por el PRAc puede ser variable, dado que su valor depende de la composición del panel de anticuerpos y la técnica utilizada para su detección.

Sin embargo, los resultados reflejan la práctica clínica en un grupo de TxC en los últimos 10 años, y se centra por primera vez en la actitud terapéutica y el pronóstico de los pacientes sensibilizados durante la asistencia con DAVC.