Se estudió retrospectivamente una cohorte de 3.302 pacientes consecutivos que ingresaron por ICA en el servicio de cardiología de un centro universitario de nivel terciario entre enero de 2007 y junio de 2018. La ICA fue diagnosticada por cardiólogos según la definición propuesta por la guía en vigor en el momento de la inclusión de los pacientes. Al ingreso, todos los pacientes presentaban signos o síntomas atribuibles a congestión. Se incluyó en el estudio tanto a pacientes con ICA de reciente aparición como a los que presentaban una descompensación de una IC crónica. Se excluyó a los pacientes sin determinaciones del CA125 disponibles y a los sometidos a intervención quirúrgica de reemplazo valvular o implante percutáneo de una válvula durante el ingreso índice, así como a los que se remitió a trasplante cardiaco (n=71). La muestra final del estudio la formaron 3.231 pacientes.

Se determinó la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante ecocardiografía bidimensional durante la hospitalización índice. El tratamiento médico se individualizó según lo indicado en la guía vigente.

El seguimiento se limitó a 6 meses. Los datos de seguimiento de los pacientes se censuraron para el análisis estadístico si se producía la muerte o se practicaba un trasplante cardiaco (n=2) durante ese periodo. El estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación del centro (Hospital Clínico Universitario de Valencia), y los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El protocolo del estudio se ajustó a lo establecido en las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 que se reflejaban en la autorización obtenida a priori del comité de investigación humana del centro.

El Biology Study to Tailored Treatment in Chronic Heart Failure (BIOSTAT-CHF) fue un estudio multicéntrico, multinacional, prospectivo y observacional en el que se incluyó a 2.516 pacientes con signos o síntomas de IC de reciente aparición o un agravamiento de los ya existentes, de 69 centros en 11 países europeos, entre diciembre de 2010 y diciembre de 201215. La mediana de seguimiento fue de 21 [intervalo intercuartílico, 15-27] meses. Se incluyó a los pacientes en el estudio tras una IC de reciente aparición o un agravamiento de la ya existente. La IC se definió por una FEVI ≤ 40% y/o una concentración de péptido natriurético cerebral (BNP) > 400 pg/ml o de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético ceebral (NT-proBNP) > 2.000 pg/ml. Los pacientes fueron identificados en el contexto ambulatorio o en el hospital. Se incluyó en el presente estudio a 1.583 pacientes hospitalizados con determinaciones del CA125 disponibles. Todos los pacientes incluidos en el estudio BIOSTAT-CHF dieron su consentimiento informado por escrito para participar en él, y el estudio BIOSTAT-CHF se llevó a cabo cumpliendo lo establecido en la Declaración de Helsinki, los requisitos éticos y legales nacionales y la legislación pertinente de la Unión Europea. El estudio fue aprobado también por los comités de ética nacionales y locales. Las características de la cohorte de pacientes del BIOSTAT-CHF se han descrito en otra publicación15.

Se elaboró la curva de características operativas del receptor (ROC) para los 2 criterios de valoración evaluados a 1 mes. Para determinar los valores de corte óptimos del CA125 para identificar a los pacientes con riesgo bajo, se calculó la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo negativo (VPN) y el valor predictivo positivo a lo largo de todo el espectro continuo de valores del biomarcador (instrucción diagt). Partiendo de un intervalo de valores de corte considerados predictivos del riesgo bajo, se analizaron con mayor detalle en análisis de supervivencia multivariantes los valores de corte que tenían un VPN ≥ 90%, una sensibilidad ≥ 85% y los que clasificaban como mínimo a un 10% de pacientes como casos con riesgo bajo. En esta última situación, el mejor valor de corte era el que daba un mejor resultado según el criterio de información de Akaike (CIA) y el criterio de información bayesiano (CIB). Se evaluó también que la idoneidad pronóstica del valor de corte fuera óptima a los 6 meses de seguimiento. En la figura 1 se presentan los resultados de sensibilidad, VPN, CIA y CIB de los valores de CA125 preseleccionados. Se comparó el mejor valor de corte con los valores de corte publicados anteriormente (valor de corte tradicional propuesto en la mayoría de los métodos de análisis, 35 U/ml; valores de corte pronósticos empleados en estudios anteriores, 65 U/ml)6–11. Para esta comparación, se clasificó a los pacientes en las siguientes categorías de valores del CA125: C1, <23 U/ml; C2, 23-34,9 U/ml; C3, 35-64,9 U/ml, y C4, ≥ 65 U/ml.

Figura 1.

Rendimiento de diferentes valores de corte del CA125 en la predicción de los eventos adversos a 1 mes. A: mortalidad por cualquier causa. B: mortalidad por cualquier causa/reingreso por IC. CA125: antígeno carbohidrato 125; CIA: criterio de información de Akaike; CIB: criterio de información bayesiano; IC: insuficiencia cardiaca; VPN: valor predictivo negativo.

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Con un modelo de regresión paramétrico flexible (modelo de Royston-Parmar), se determinó el efecto pronóstico independiente de las categorías de valores de CA125 respecto a los 2 resultados clínicos evaluados. Con objeto de mantener el supuesto de linealidad con el resultado al elaborar un modelo con una exposición continua, se eligió la mejor transformación polinómica fraccional con base en los criterios de CIA/CIB. En la cohorte de desarrollo, los cálculos de la regresión basados en el modelo de mortalidad se ajustaron respecto a las siguientes variables: sexo, ingreso previo por ICA, clase de la New York Heart Association (NYHA) antes del ingreso, etiología, fibrilación auricular, frecuencia cardiaca, presión arterial sistólica, hemoglobina, nitrógeno de urea en sangre, NT-proBNP, FEVI, toma de bloqueadores beta durante la hospitalización y dosis equivalente de furosemida al ingreso. Para la variable de valoración combinada, se agregaron el índice de comorbilidad de Charlson y la insuficiencia tricuspídea grave al conjunto de covariables de la mortalidad. En el mismo escenario multivariante, se evaluó también la idoneidad pronóstica de los diferentes valores de corte del CA125.

Se aplicó una estrategia de modelización similar a la cohorte de validación, excepto porque estos cálculos de la regresión se ajustaron tan solo con una puntuación de riesgo específica para el resultado clínico (puntuación de riesgo del BIOSTAT-CHF)16. La puntuación de riesgo de muerte del BIOSTAT-CHF incluía como factores la edad, el nitrógeno de urea en sangre, el NT-proBNP, la hemoglobina en suero y la toma de bloqueadores beta. La puntuación de riesgo del criterio de valoración combinado del BIOSTAT-CHF incluía los siguientes factores: edad, hospitalización previa por IC, edema periférico, presión arterial sistólica, NT-proBNP, hemoglobina, lipoproteínas de alta densidad, sodio y prescripción de bloqueadores beta. En un análisis de sensibilidad realizado en la cohorte de desarrollo, las estimaciones del riesgo de ajustaron también según la puntuación de riesgo de ambos objetivos del BIOSTAT-CHF16. Se calcularon también las estimaciones del riesgo según el sexo, la FEVI (≥ 50% y <50%), la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe > 60 frente a ≤ ml/min/1,73 m2) y el NT-proBNP (≥ mediana frente a < mediana). Todas las estimaciones se presentan en forma de hazard ratio (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). Se utilizó el estadístico C de Harrell como medida de la capacidad de discriminación del modelo y este dato se presenta en los pies de figura.

Se estableció un valor de p bilateral <0,05 como umbral para la significación estadística. Para el análisis principal se utilizó el programa Stata 15.1 (Stata Statistical Software, versión 15 [2017]; StataCorp LP, Estados Unidos).

En el seguimiento de 1 mes, se registraron 137 (4,2%) muertes y 328 (10,2%) episodios del criterio de valoración combinado. Fallecieron un total de 98 pacientes (3,0%) durante la hospitalización. Para los 2 criterios de valoración, las tasas brutas aumentaban al pasar de cada categoría de valores de CA125 más bajos a una superior (tabla 1). Las curvas de Kaplan-Meier mostraron una separación progresiva de las curvas a lo largo de todo el seguimiento, con una separación apreciable de las curvas en el primer mes para ambos criterios de valoración, y en especial en los pacientes con un valor de CA125 <23 U/ml (figura 2A,B). Después de un ajuste multivariante, y en comparación con los pacientes con un valor de CA125 ≥ 23 U/ml, los que tenían CA125 <23 U/ml mostraron una reducción del 80% en el riesgo de muerte (HR = 0,20; IC95%, 0,08-0,50; p <0,001) y una reducción del 37% en el del criterio de valoración combinado (HR = 0,63; IC95%, 0,45-0,89; p=0,009). Se observó una reducción del riesgo similar al de los pacientes con CA125 entre 23 y 35 U/ml (mortalidad, HR = 0,20; IC95%, 0,07-0,53; p=0,001; mortalidad/reingreso por IC, HR = 0,52; IC95%, 0,34-0,79; p=0,002). En la figura 1 y la figura 2 del material adicional se presentan las curvas de supervivencia correspondientes a los diversos subgrupos preespecificados. Los análisis multivariantes mostraron una asociación no diferencial según el sexo (varones frente a mujeres), la FEVI (≥ 50% frente a <50%), las categorías de valores del NT-proBNP (≥ mediana [3.480 pg/ml] frente a < mediana) y TFGe (> 60 frente a ≤ 60ml/min/1,73 m2) (figura 3).

Figura 2.

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en las diversas categorías de CA125. A: mortalidad por cualquier causa. B: mortalidad por cualquier causa/reingreso por IC. CA125: antígeno carbohidrato 125; IC: insuficiencia cardiaca.

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Figura 3.

CA125 <23 U/ml y riesgo de eventos adversos. Estimaciones de riesgo multivariantes. Análisis de subgrupos. A: mortalidad por cualquier causa. B: mortalidad por cualquier causa/reingreso por IC. Para el conjunto de los pacientes, las estimaciones del riesgo de mortalidad se ajustaron respecto a los siguientes factores: edad, sexo, ingreso previo por ICA, clase de la New York Heart Association antes del ingreso, etiología, fibrilación auricular, frecuencia cardiaca, presión arterial sistólica, hemoglobina, nitrógeno de urea en sangre, NT-proBNP, FEVI, toma de bloqueadores beta durante la hospitalización y dosis equivalente de furosemida al ingreso. Para la variable de valoración combinada, se agregaron al conjunto de covariables para la mortalidad el índice de comorbilidad de Charlson y la insuficiencia tricuspídea grave. El estadístico C de Harrell para los modelos multivariantes de la mortalidad y del criterio de valoración combinado fue 0,81 y 0,71 respectivamente. CA125: antígeno carbohidrato 125; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HR: hazard ratio; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%; ICA: insuficiencia cardiaca aguda; NT-proBNP, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada.

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Un análisis de sensibilidad con ajuste por la puntuación de riesgo del BIOSTAT-CHF reveló también el mismo patrón de riesgo de los criterios de valoración evaluados a 1 mes. Los pacientes con CA125 <23 U/ml continuaron presentando similar asociación con menos riesgo (HRmortalidada1mes = 0,17; IC95%, 0,07-0,41; p <0,001; HRmortalidad/reingresoporICa1mes = 0,43; IC95%, 0,31-0,59; p <0,001).

En el seguimiento realizado a los 6 meses, se observaron 424 (13,1%) muertes y 863 (26,7%) episodios del criterio de valoración combinado. En ese momento de evaluación, las diferencias indicativas de un riesgo inferior en los pacientes con CA125 <23 U/ml fueron de menor magnitud, pero continuaron siendo significativas para ambos criterios de valoración (figura 2A,B). Por lo que respecta a estos criterios de valoración secundarios, las estimaciones del riesgo ajustado confirmaron que un valor de CA125 <23 U/ml identificaba a un subgrupo de pacientes con un riesgo de muerte un 51% inferior (HR = 0,49; IC95%, 0,35-0,69; p <0,001) y un riesgo de muerte/reingreso por IC un 22% inferior (HR = 0,78; IC95%, 0,64-0,94; p=0,010).

En el seguimiento a 1 mes, fallecieron 42 pacientes (2,6%) y 120 (7,6%) sufrieron un episodio del criterio de valoración combinado. Durante la hospitalización fallecieron 51 pacientes (3,2%). En el seguimiento realizado a los 6 meses, fallecieron 184 pacientes (11,6%) y 371 (23,4%) reingresaron por IC. El VPN y la sensibilidad del valor del CA125 <23 U/ml para la mortalidad a 1 mes fueron del 98,6 y el 85,7% respectivamente. Estos mismos parámetros fueron del 96,6 y el 88,3% para el criterio de valoración de muerte/reingreso por IC a 1 mes. En la tabla 2 del material adicional se muestran las tasas brutas de los criterios de valoración a 1 y a 6 meses para las diferentes categorías del CA125.

Los pacientes con CA125 <23 U/ml fueron los que presentaron las tasas más bajas de eventos adversos, con diferencias que estaban presentes ya a partir del primer mes (figura 4A,B). Tras un ajuste multivariante por la puntuación de riesgo del BIOSTAT-CHF, los pacientes con CA125 <23 U/ml continuaron mostrando un riesgo inferior al de los pacientes con CA125 > 23 U/ml por lo que respecta a los episodios de muerte/reingreso por IC a 1 mes (HR = 0,54; IC95%, 0,32-0,91; p=0,021). Las estimaciones del riesgo ajustadas para la mortalidad a 1 mes no alcanzaron significación estadística (HR = 0,61; IC95%, 0,26-1,47; p=0,267). A los 6 meses, un valor de CA125 <23 U/ml se asoció con menos riesgo de ambos criterios de valoración (HRmortalidada6meses = 0,59; IC95%, 0,39-0,90; p=0,014; HRmortalidad/reingresoporICalos6meses = 0,65; IC95%, 0,49-0,86; p=0,002).

Figura 4.

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Cohorte internacional del registro BIOSTAT-CHF. A: mortalidad por cualquier causa. B: mortalidad por cualquier causa/reingreso por IC. IC: insuficiencia cardiaca.

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