Las variables continuas se expresan como media±desviación estándar y se compararon mediante la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney según la distribución de valores. Las variables no continuas se expresan en frecuencias absolutas y relativas y se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera. Se consideró significativo un valor de p <0,05. El análisis se realizó utilizando el software R, versión 3.4.3 (The R Foundation for Statistical Computing Platform).

Se consideraron los siguientes eventos combinados: a) evento arrítmico mayor (EAM) si hubo descarga apropiada del DAI o MS, y b) muerte por insuficiencia cardiaca (MIC) si hubo trasplante de corazón (TxC) o muerte por insuficiencia cardiaca.

La probabilidad acumulada de EAM y MIC se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier. Los factores se compararon mediante log-rank test (Mantel-Cox). Se consideró inicio de seguimiento la visita en que se diagnosticó al paciente. El análisis de regresión de Cox se utilizó para identificar predictores independientes de eventos; las razones de riesgo y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) para los puntos finales se calcularon con los modelos de riesgos proporcionales de Cox, incluido el sexo, el tipo de variante genética (no missense frente a missense), FEVI <45%, BAV de primer grado, BAV completo o cualquier grado de BAV y presencia de TVNS como covariables.

En la cohorte del registro REDLAMINA, se identificaron 11 variantes patogénicas nuevas (4 missense y 7 no missense) y 21 previamente descritas (16 missense y 5 no missense) (tabla 1 del material adicional). La variante más frecuente fue la p.Arg190Trp, descrita en 16 portadores de 5 familias diferentes.

Las características clínicas de la cohorte se resumen en la tabla 1 y, más en detalle, la tabla 3 del material adicional. No se encontraron diferencias significativas entre mujeres y varones en la edad al primer contacto médico, los síntomas, la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), la miopatía clínica o los factores de riesgo coronario. La dilatación ventricular izquierda y la disfunción sistólica fueron más comunes en los varones. Hubo una alta incidencia de trastornos de la conducción cardiaca, con un 42,9% de los portadores con algún grado de BAV y un 17,9% con BAV de tercer grado, que fue más frecuente en los varones, pero sin significación estadística (p=0,057).

Se implantó un DAI a 62 portadores, con mayor frecuencia varones (41/71; 58%) que mujeres (21/69; 30%) (p=0,003). Del total de dispositivos implantados, el 90% (56 portadores: 20 mujeres y 36 varones) fueron en prevención primaria y el 10% (6 portadores: 5 varones y 1 mujer), en prevención secundaria.

Al final del seguimiento, se documentaron 7 MS, 4 en probandos y 3 en familiares detectados durante la evaluación familiar. Hubo 5 MS entre los 78 portadores que no recibieron un dispositivo (tabla 3 del material adicional).

Solo hubo 1 muerte por insuficiencia cardiaca avanzada (1 probando con contraindicaciones para TxC). Hubo más TxC en los probandos (17/52; 32,7%) que en los familiares (12/88; 13,6%) (p=0,007). En el subgrupo de portadores que recibieron un DAI, el proporción de descargas apropiadas en probandos y familiares fue similar (11/36 [27,9%] frente a 6/26 [22,2%]; p=0,6).

No hubo diferencias significativas en la frecuencia de los eventos (fenómenos embólicos, MS, descarga de DAI o TxC) entre varones y mujeres (tabla 1).

Se detectó a 2 portadores con bajo riesgo que sufrieron una MS (ambos portadores de la variante p.Arg190Trp). A los demás portadores que sufrieron una MS o tuvieron una descarga apropiada del DAI, se los detectó por las guías o por la puntuación de Wahbi et al.6-8 (tabla 3 del material adicional).

Se describió a 16 portadores, con 7 TxC y 2 MS. Un varón asintomático de 28 años con dilatación ligera del ventrículo izquierdo y FEVI normal sufrió una MS durante el sueño. Tenía un Holter y una ergometría normales. Su madre, también portadora de p.Arg190Trp, fue diagnosticada a los 43 años de MCD con FEVI del 40% y fibrilación auricular revertida a ritmo sinusal y sin TVNS en el estudio Holter. Falleció repentinamente estando con tratamiento médico en NYHA II.

Las guías americana y europea recomiendan el implante de un DAI si el paciente tiene 2 o más de los siguientes factores de riesgo: FEVI <45%, TVNS, variante no missense o sexo masculino. Wahbi et al.6-8, en una nueva puntuación, agregan el BAV de primer grado o más avanzado y la FEVI como variable lineal. Estas recomendaciones se basan principalmente en un artículo de 2012 de Van Rijsingen et al.10, que publicaron una cohorte europea (6 países) que incluía a 109 familias con un total de 269 portadores. Wahbi et al.8 también utilizaron datos de esta cohorte.

Según las recomendaciones actuales, la presencia de una variante no missense en LMNA confiere un peor pronóstico que una missense6-8. Sin embargo, nuestro estudio no confirma esta diferencia.

Una posible explicación es la patogenicidad atribuida a algunas de las variantes incluidas en el estudio original de Van Rijsingen et al.10. Como un criterio de patogenicidad, las variantes recogidas en su cohorte estaban ausentes en al menos 150 controles étnicamente compatibles. Sin embargo, de las 37 variantes genéticas missense incluidas en el artículo original, al menos 6 (p.Lys117Arg, p.Arg397Cys, p.Arg545His, p .Ser573Leu, p.Gly638Arg y p.Arg644Cys) podrían clasificarse actualmente como variantes de significado incierto o probablemente no patógenas (tabla 4 del material adicional). Todas estas variantes tienen frecuencias bajas pero significativas en las bases de datos públicas, como gnomAD11, y se clasifican como variantes de significado incierto o posibles variantes no patógenas en ClinVar12. Con la información disponible en 2012, era imposible realizar esta comprobación. Estas variantes se encontraron en 12 casos índice y 19 familiares que deberían haber sido excluidos del análisis. La inclusión de variantes de LMNA no patógenas y, por lo tanto, la inclusión de MCD de otras etiologías que podrían haber tenido un curso más benigno podrían explicar el pronóstico diferente observado en los portadores de variantes genéticas missense.

En la puntuación de Wahbi et al., los autores no mencionan qué variantes genéticas se incluyeron en el estudio, por lo que es imposible confirmar su patogenicidad. También incluyeron a pacientes con fenotipos diferentes de la cardiolaminopatía (72 pacientes con lipodistrofia, 65 con Emery-Dreifuss, etc.) de modo que podrían haber influido en sus resultados8,13.

En el registro REDLAMINA se incluyeron solo variantes genéticas patógenas y muy probablemente patógenas (según los criterios actuales)9 y se excluyeron todas las variantes que no están claramente relacionadas con el fenotipo de cardiolaminopatía como se define en la sección «Métodos» (tabla 1 del material adicional y tabla 2 del material adicional).

La otra posible explicación para la discrepancia de resultados es que no todas las variantes missense patógenas incluidas en estos estudios tienen el mismo pronóstico. Es posible que las variantes genéticas missense incluidas en la cohorte del registro REDLAMINA puedan estar asociadas con un peor pronóstico que las incluidas en la cohorte europea y la cohorte de Wahbi et al.8.

En el presente registro, el riesgo de EAM y MIC fue similar en varones y mujeres. Sin embargo, el número de DAI implantados a varones fue mayor que el de mujeres (tabla 1). Aunque se pudiera pensar que este hecho se debe a la aplicación estricta de las guías (ya que el sexo masculino es un factor de riesgo), en el registro REDLAMINA cada centro ha aplicado criterios propios en cuanto a implante de DAI (tabla 3 del material adicional). Esta actitud no es infrecuente en casos de enfermedades raras asociadas con eventos de MS.

En nuestra cohorte, los varones tenían una FEVI más baja en el primer contacto y, aunque el número de TxC fue mayor en varones que en mujeres, no hubo diferencias significativas por sexo en la incidencia de este evento durante el seguimiento (figura 3). Tampoco se hallaron diferencias entre varones y mujeres en los eventos finales combinados (EAM y MIC) o los fenómenos embólicos, MS, BAV, implante de marcapasos o descarga del DAI (tabla 1).

La inclusión de variantes missense no patógenas en estudios previos y el diferente pronóstico de algunas variantes missense podrían haber condicionado los resultados de las cohortes previas10,14.

Se han descrito en la literatura variantes missense de «bajo riesgo» con efecto fundador. Así las variantes p.Arg331Gln (58 portadores) y p.Arg216Cys (36 portadores) se han asociado con una presentación tardía y un buen pronóstico comparadas con otras variantes patógenas en LMNA15,16. Captur et al.17,18 realizaron un estudio de todas las variantes genéticas en LMNA publicadas y su relación con el fenotipo descrito, y encontraron que las arritmias ventriculares malignas ocurren con mayor frecuencia en el grupo de portadores de variantes no missense, pero es interesante que observarn que no todas las variantes missense confieren el mismo pronóstico.

Por otro lado, hay variantes missense en LMNA asociadas con «mal pronóstico». Un claro ejemplo es la variante descrita con más frecuencia en el registro REDLAMINA: p.Arg190Trp. En el registro REDLAMINA se describe a 2 portadores de esta variante missense que, según los criterios de riesgo establecidos (guías y puntuación de Wahbi et al.8), no precisarían el implante de DAI y sin embargo sufrieron una MS. Estos 2 portadores tenían solo 1 factor de riesgo (el varón por su sexo y la mujer porque su FEVI estaba reducida). Si se hubiéra aplicado la puntuación de Wahbi et al., tampoco se habría indicado el implante de un DAI (< 7%). Pero si se revisa la literatura sobre esta variante, probablemente se debería considerarla de «alto riesgo». Al menos 19 artículos proporcionan información clínica sobre 23 familias afectadas, con alta incidencia de TxC, MS e insuficiencia cardiaca. Mencionaron por primera vez esta variante Arbustini et al.19 en 2002, en una familia italiana con MCD y MS súbita. Posteriormente se ha descrito en varias ocasiones en otras familias europeas, asiáticas y americanas, siempre asociada con pronósticos desfavorables (tabla 5 del material adicional).

Nuestros datos indican que los criterios de riesgo actuales en las cardiolaminopatías no son apropiados para portadores de variantes missense, porque no todas ellas comparten el mismo pronóstico. Las guías americana y europea y la puntuación de Wahbi et al. subestiman el riesgo de estas variantes missense6-8. Los trabajos de Van Rijsingen et al.10,14 y Wahbi et al.8, aparte de las limitaciones ya mencionadas, no proporcionan datos clínicos que permitan saber qué eventos están relacionados con cada variante en particular13. Consideramos que es esencial desarrollar registros internacionales para compartir información clínica sobre variantes missense en LMNA que permitan inferir información pronóstica de ellos y ayuden a la estratificación del riesgo de MS.

Las recomendaciones actuales sobre el implante de DAI en las cardiolaminopatías son una buena estrategia, pero pueden subestimar el riesgo de MS de algunas variantes missense y para las mujeres. Se necesitan más estudios que, venciendo las limitaciones referidas, aborden estos aspectos.

El registro REDLAMINA tiene las limitaciones de un estudio retrospectivo y multicéntrico. La mayoría de los centros participantes son centros de referencia con programas de TxC, por lo que podría haber un sesgo de selección en cuanto a la gravedad de los pacientes incluidos. La cohorte del registro REDLAMINA recopiló datos de varios centros, lo que podría haber introducido un sesgo imprevisto. Nuestro tamaño muestral es más pequeño que el de los registros previamente publicados, aunque tiene la ventaja de ser de un solo país, a diferencia de los demás, con el sesgo que el distinto tratamiento de los pacientes pudiera conllevar. El hecho de que la variante más frecuente fuera p.Arg190Trp (de la que ya se conocía un pronóstico adverso) puede influir en los resultados obtenidos.

En nuestra cohorte, hubo pocos eventos en los grupos con bajo riesgo, y no se puede sacar conclusiones definitivas, lo que puede ser una limitación de nuestro estudio. De hecho, solo se han registrado 17 EAM, frente a un número más elevado en las otras series mencionadas. Sin embargo, también hay que considerar que en estas series también se incluyeron eventos relacionados con variantes missense de muy dudosa patogenicidad (como en la serie de van Rinjensen et al.10,14) o simplemente no ofrecen datos sobre qué variantes missense se han relacionado con eventos en la serie de Wahbi et al.8. Además, en el registro REDLAMINA, cuando se considera a los pacientes del grupo con «alto riesgo» (al menos 2 factores de riesgo), también se halla que no hay diferencias significativas entre varones y mujeres, como ya se había demostrado.

No a todos los pacientes incluidos en nuestro estudio se les había hecho un panel completo (mediante ultrasecuenciación masiva) de genes relacionados con la MCD, ya que algunos de los estudios más antiguos se realizaron mediante la técnica de Sanger. Esto podría suponer un sesgo, ya que los pacientes de los que solo se estudió el gen LMNA podrían tener una variante patogénica en otro gen que podría haber influido en el pronóstico.

El bajo número de pacientes con resonancia cardiaca realizada (52 pacientes de 140 incluidos) puede ser también una limitación de este estudio.