Estudio comparativo y observacional retrospectivo, realizado entre mayo de 2006 y abril de 2014, con pacientes ambulatorios con IC crónica remitidos a una unidad de IC multidisciplinaria en un hospital universitario terciario del área metropolitana noroccidental de Barcelona (Cataluña, España). La remisión de los pacientes a la unidad de IC se llevó a cabo principalmente desde los servicios de Cardiología o Medicina Interna, y en menor grado desde urgencias u otros servicios del hospital. Los criterios para remitir a la unidad de IC fueron IC acorde con la guía de la Sociedad Europea de Cardiología, al menos 1 hospitalización previa por IC o fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida18. Se consideró a los pacientes independientemente de la etiología de la IC, y se los incluyó si tenían 18 años o más y se disponía de una muestra de sangre basal.

Se compararon los datos de los pacientes con IC con los de los sujetos de control seleccionados del estudio Dia@bet.es19, un estudio poblacional nacional y transversal llevado a cabo entre 2008 y 2010, concebido para examinar la prevalencia de diabetes y alteraciones en la regulación de la glucosa en España. En este estudio de muestras agrupadas, se incluyó a 5.072 participantes seleccionados de manera aleatoria y procedentes de toda España. Se aplicó un proceso de emparejamiento con los más cercanos (técnica MATCHit20) para seleccionar los mejores emparejamientos entre los controles de la cohorte Dia@bet.es y cada uno de los individuos del grupo de pacientes según el sexo, la edad, el índice de masa corporal (IMC), la presencia de diabetes y el tratamiento simultáneo con estatinas, y se optimizó la distancia global entre los pacientes y los controles emparejados. Ninguno de los participantes del grupo de control había sufrido una enfermedad cardiovascular con anterioridad. Para que las cohortes fueran más comparables, la hipertensión o la dislipemia no fueron criterios de exclusión.

Durante la visita inicial, los pacientes de ambas cohortes dieron su consentimiento escrito para utilizar sus datos clínicos con intención de investigar. El comité de ética local aprobó el estudio (código: EO 10-076 y PI 13-095). El estudio se llevó a cabo de conformidad con la ley de protección de datos personales y las reglamentaciones internacionales sobre investigaciones clínicas de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial21.

Las muestras sanguíneas basales en ayunas se obtuvieron entre las 9.00 y las 12.00 y se almacenaron a –80°C sin ciclos de congelación y descongelación previos. Se envió una muestra de 250μl de suero de cada paciente con hielo seco a Biosfer Teslab (Reus, España) para analizar las lipoproteínas con la prueba Liposcale8. Este avanzado análisis del perfil lipoproteico incluye la caracterización del contenido lipídico (es decir, colesterol y triglicéridos) y el tamaño medio normalizado (z) de cada clase de lipoproteína y la concentración de las partículas (p) y las subfracciones grandes, medianas y pequeñas de cada lipoproteína. Los valores límite fueron los siguientes: > 60nm para las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) grandes, 45-60nm para las medianas y 35-45nm para las pequeñas; 22,5-27nm para las LDL grandes, 20-22,5nm para las medianas y 18-20nm para las pequeñas; y 9-13nm para las HDL grandes, 8,2-9nm para las medianas y <8,2nm paralas pequeñas. Los coeficientes de variación de las concentraciones de partículas oscilaban entre el 2 y el 4% y fueron inferiores al 0,3% en lo que al tamaño de las partículas se refiere. Se calculó el cociente cHDL/pHDL como una estimación del contenido en colesterol de las partículas de HDL17,22. Para calcular el cociente, se transformaron las unidades del cHDL a μmol/l.

La concentración de NT-proBNP se determinó con un método de inmunoelectroquimioluminiscencia (Elecsys; Roche Diagnostics, Suiza), que tenía coeficientes de variación entre ejecuciones entre el 0,9 y el 5,5%. Se determinaron las concentraciones de hs-TnT mediante inmunoelectroquimioluminiscencia con el módulo E170 de Modular Analytics (Roche Diagnostics, España). La prueba de hs-TnT tenía un intervalo analítico de 3 a 10.000 ng/l, y los coeficientes de variación fueron del 9% en el percentil 99 de 13 ng/l. La concentración de ST2 en las muestras plasmáticas se determinó mediante inmunoanálisis monoclonal no competitivo de alta sensibilidad (Presage ST2; Critical Diagnostics, Estados Unidos), que tenía un coeficiente dentro de la ejecución inferior al 2,5% y un coeficiente total de variación del 4%.

Las variables continuas expresan media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] para las distribuciones normal y no normal respectivamente. La normalidad de las variables continuas se evaluó mediante gráficos Q-Q. Las diferencias entre grupos se evaluaron con la prueba de la t de Student, el análisis de la variancia, la prueba de la U de Mann-Whitney o la prueba de Kruskal-Wallis, según el número de comparaciones y las distribuciones de las variables cuantitativas. La significación de las diferencias en las variables cualitativas se evaluó con la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher. Puesto que el perfil lipoproteico puede variar con la situación clínica, también se compararon entre sí el colesterol, los triglicéridos y el perfil lipoproteico de los pacientes con IC y los controles utilizando el IMC y la clase funcional de la NYHA. Se hizo un ajuste para múltiples comparaciones con la técnica de Bonferroni. Se utilizaron las correlaciones ordinales de Spearman para probar la correlación entre los parámetros de las HDL y las LDL y los datos demográficos y clínicos, y con el ST2, la hs-TnT y el NT-proBNP. Se consideró significativo un valor de p < 0,05 en la prueba bilateral. Todos los análisis estadísticos se hicieron con la versión 13.0 de STATA (College Station, Estados Unidos).

La cohorte final del estudio consistió en 429 pacientes con IC crónica; las etiologías más frecuentes fueron cardiopatía isquémica (47,8%), miocardiopatía dilatada (16,3%) y miocardiopatía hipertensiva (10%). Los resultados se compararon con los de 428 sujetos de control (figura 1). En la tabla 1 se describen las características basales de ambas cohortes. Ambas cohortes estaban formadas principalmente por personas de raza blanca (99,6%), adultos mayores (67,2 frente a 66,3 años) y en gran proporción varones (el 72,7 frente al 68,5%). En la cohorte con IC crónica, la media de fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue del 35,5% ± 14,4%, y el 22% se clasificó en NYHA III-IV. En la cohorte de pacientes, el ST2 medio fue de 51,2±39,9 ng/ml, la hs-TnT media fue de 44,6±62,3 ng/l y el NT-proBNP medio fue de 5.393,1±18.040,0 ng/l. En la cohorte con IC crónica también fue mayor la proporción de pacientes con hipertensión (el 67,1 frente al 46,9% en la cohorte de control; p < 0,001), mientras que en la cohorte de control fue mayor la proporción de participantes con dislipemia (el 81,3 frente al 65,0% en la cohorte con IC; p < 0,001). En los pacientes con IC crónica fue menor el IMC promedio (27,3 frente a 28,1; p=0,011) y peor la función renal global (tasa de filtrado glomerular estimada, 54,0 frente a 86,9ml/min/1,73 m2; p < 0,001).

Figura 1.

Diagrama de flujo de la selección de ambas cohortes. IC: insuficiencia cardiaca.

(0.16MB).

En la tabla 2 se detallan el colesterol total, los triglicéridos totales y un perfil lipoproteico completo para cada cohorte. En los pacientes con IC crónica fue significativamente menor el colesterol sérico total (195,3 frente a 215,4mg/dl en los controles; p <0,001), principalmente por valores más bajos de cLDL (110,6 frente a 129,9mg/dl; p <0,001) y cHDL (48,6 frente a 51,9mg/dl; p <0,001). El cVLDL fue significativamente mayor en los pacientes con IC que en los controles (19,0 frente a 18,1mg/dl; p=0,022). Los triglicéridos totales no fueron distintos entre los 2 grupos.

La población con IC crónica comparada con los controles, tenían valores inferiores del total de pLDL (1.155 frente a 1.352 nmol/l) y pHDL (25,7 frente a 27,9μmol/l; ambas, p < 0,001). El análisis detallado de las subfracciones puso de relieve que la menor cifra global de pLDL puede atribuirse a cifras más bajas de las 3 subfracciones. La menor cifra total de pHDL se debió principalmente a la menor concentración de la subfracción pequeña de las HDL (15,2 frente a 18,6μmol/l; p <0,001); no obstante, la concentración de las subfracciones medianas y grandes de las HDL fue significativamente mayor en la cohorte con IC crónica (10,23 frente a 8,99μmol/l las medianas y 0,29 frente a 0,27μmol/l las grandes; p <0,001). Se constató una diferencia relativa negativa del 8,5% en las subfracciones pequeñas de las HDL y diferencias relativas positivas del 8,3% en las subfracciones medianas de las HDL y del 0,2% en las grandes (figura 2). No se observaron diferencias significativas en la concentración de partículas de VLDL. Con respecto al tamaño de las partículas lipoproteicas, los 3 tipos de partículas (VLDL, LDL y HDL) fueron mayores en las muestras de los pacientes con IC que en los controles. Además, el cociente cHDL/pHDL, un estimador del contenido en colesterol de las partículas de HDL, fue mayor en la población con IC crónica (49,26 frente a 47,99; p <0,001) (figura 3). También se evaluaron las diferencias en el perfil lipoproteico según la etiología isquémica en un análisis de sensibilidad; los resultados de este análisis adicional fueron congruentes y estas diferencias fueron más pronunciadas en el grupo isquémico (tabla 1 del material adicional).

Figura 2.

Proporción de las subfracciones lipoproteicas de las HDL en pacientes con IC crónica y controles emparejados. Comparación entre las diferencias en la proporción de las subfracciones de las partículas HDL pequeñas, medianas y grandes entre los pacientes con IC crónica (rojo) y los controles (azul). IC: insuficiencia cardiaca; pHDL: concentración de las partículas de las lipoproteínas de alta densidad. Para las comparaciones, se utilizó la prueba de la χ2.

(0.14MB).

Figura 3.

Perfil lipoproteico de los pacientes con IC crónica frente a los controles emparejados. Visión general esquemática de la alteración lipoproteica observada en la población con IC crónica comparada con los controles emparejados. Reducción generalizada de las cifras de pLDL y pHDL, en el último caso por la considerable disminución de la subfracción de las HDL pequeñas. Aumento generalizado del tamaño de las partículas, con un aumento del contenido en colesterol de las partículas de HDL expresado como un aumento del cociente cHDL/pHDL. cHDL/pHDL: cociente entre el cHDL y las partículas de HDL; HDL: lipoproteínas de alta densidad; IC: insuficiencia cardiaca; LDL: lipoproteínas de baja densidad; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; z: tamaño medio normalizado de las partículas.

(0.27MB).

Se observó que la concentración sérica de colesterol total era significativamente menor en los pacientes con IC en NYHA I-II y III-IV que en los controles, con concentraciones incluso menores de colesterol total en aquellos con IC en NYHA III-IV (tabla 3). Se observaron concentraciones de cVLDL inferiores en los pacientes con IC en NYHA clase III-IV y valores de cHDL inferiores en los pacientes con IC en NYHA I-II comparados con los controles. También se observó una tendencia a la disminución del cLDL al empeorar la clase funcional de la NYHA.

Los valores totales de pLDL y pHDL fueron inferiores en los pacientes con IC que en los controles, con una tendencia significativa a disminuir según empeora la clase funcional de la NYHA (p < 0,001). Como en el conjunto de la cohorte, estas diferencias fueron resultado principalmente de diferencias significativas en las subfracciones pequeñas, con cualquier clase de la NYHA, y seguían el mismo patrón que el observado para el total de la cohorte con IC crónica. El tamaño de las partículas lipoproteicas aumentó al empeorar la clase funcional de la NYHA, y el tamaño de las partículas de VLDL, LDL y HDL fue mayor entre los pacientes con IC en NYHA III-IV (p <0,001).

Al empeorar la clase funcional de la NYHA, se observó una tendencia al aumento del cociente cHDL/pHDL, que fue máximo en los pacientes con IC en NYHA III-IV (p <0,001) (figura 4).

Figura 4.

Alteración del perfil lipoproteico de las HDL en las distintas clases funcionales de la NYHA en pacientes con IC crónica comparados con una cohorte de controles emparejados. Gráfico de cajas que compara las pHDL totales (A), las HDL pequeñas (B), el tamaño medio de las partículas de HDL (C) y el cociente cHDL/pHDL estimado (D) en las distintas clases funcionales de la NYHA de los pacientes con IC frente a los controles sin IC emparejados. cHDL/pHDL: cociente entre el colesterol unido a HDL y las partículas HDL; HDL: lipoproteínas de alta densidad; IC: insuficiencia cardiaca; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association; p: concentración de partículas.

Diferencias significativas con p < 0,05.

aControles frente a NYHA I-II.

bControles frente a NYHA III-IV.

cNYHA I-II frente a NYHA III-IV.

(0.21MB).

El IMC no alteró el patrón de diferencias en el perfil lipoproteico entre los pacientes con IC crónica y los controles (tabla 2 del material adicional).

Se investigó la correlación entre las partículas de HDL y LDL y otros parámetros clínicos y biológicos en la población con IC (tabla 4). En resumen, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mostró una significativa correlación positiva con la concentración sérica total y la subfracción pequeña de pHDL. Se observaron asociaciones negativas significativas del NT-proBNP, la hs-TnT y el ST2 con las pLDL y las pHDL totales. Se constató una asociación positiva significativa entre los 3 biomarcadores con el tamaño de las HDL, así como una asociación negativa con la subfracción pequeña de las LDL, que en el caso de la subfracción pequeña de las HDL se mantuvo para el NT-proBNP y el ST2. En cambio, se observaron asociaciones positivas entre el NT-proBNP y el ST2 y el cociente cHDL/pHDL y el tamaño de las LDL.

Este estudio tiene algunas limitaciones. Con el diseño observacional pueden describirse las diferencias entre los perfiles lipoproteicos de los pacientes con IC crónica y los controles no afectados, pero no se puede extraer conclusiones definitivas de los resultados, que solo pueden servir para generar hipótesis. Puesto que los pacientes con IC que participaron en el estudio procedían de una unidad especializada en IC, estos resultados no pueden extrapolarse a otras poblaciones con IC, como personas con IC aguda o pacientes con IC en atención primaria. Debido al largo periodo de inclusión, no puede descartarse que hayan influido en los resultados del estudio los cambios en el diagnóstico y el tratamiento de la IC y la dislipemia durante este periodo. Las HDL tienen múltiples funciones como el transporte inverso del colesterol y la actividad antioxidante y antiinflamatoria35; de hecho, se ha demostrado que la funcionalidad de las HDL es más predictiva de eventos que su concentración en lo que respecta a la IC36,37. No se ha determinado ningún parámetro sobre la funcionalidad de las HDL y no se ha podido establecer diferencias entre las poblaciones con y sin IC en estos parámetros. Igualmente, no se determinaron parámetros nutritivos o inflamatorios y no pudo descartarse su influencia en los resultados observados. Podrían utilizarse otras muchas variables como criterios de emparejamiento en la selección de los controles, y las diferencias observadas podrían variar.

Los puntos fuertes de este estudio son que los valores de colesterol total y triglicéridos y el perfil lipoproteico son representativos de una cohorte de pacientes con IC crónica de la vida real. El grupo de control se seleccionó emparejando diversas variables clínicas, como edad, sexo, presencia de diabetes y tratamiento con estatinas, todas las cuales podrían influir en los resultados de las pruebas lipoproteicas, por lo que es más probable que las diferencias observadas se deban exclusivamente a la IC. Además, puesto que la concentración de lipoproteínas puede variar con la situación clínica, también se describe una comparación detallada de los subgrupos que tiene en cuenta el IMC y la clase funcional de la NYHA. Los resultados podrían servir como valores de referencia para la IC crónica en estudios futuros.