Se incluyó a pacientes con diagnóstico tanto invasivo como no invasivo. El diagnóstico invasivo se llevó a cabo mediante la demostración histológica de amiloide en una biopsia endomiocárdica (BEM) o en biopsias extracardiacas cuando se hallaba hipertrofia ventricular izquierda (HVI) (≥ 12mm) por ecocardiograma o resonancia magnética tras haber excluido otras causas de HVI12. Para la diferenciación entre AL y ATTR, se realizó inmunohistoquímica mediante anticuerpos monoclonales anti-AA, anti-TTR y anticadenas ligeras (DAKO, Dinamarca). En casos dudosos o con tinción por varios anticuerpos, se realizó espectrometría de masas para el diagnóstico definitivo del subtipo de amiloide.

El diagnóstico no invasivo de ATTR se estableció según los criterios publicados13 en presencia de datos compatibles con AC mediante técnicas de imagen cardiaca, una puntuación de Perugini de 2 o 3 en gammagrafía con 99mTc-DPD4 y habiendo excluido la AL mediante análisis de cadenas ligeras en suero (Freelite, The Binding Site Group, Reino Unido) e inmunofijación en sangre y orina. En todas las ATTR se realizó estudio genético mediante secuenciación completa del gen TTR.

En cuanto a los resultados hematológicos, se estableció el diagnóstico de gammapatía monoclonal de significado incierto o discrasia de células plasmáticas incluyendo el diagnóstico de mieloma múltiple así como la necesidad de biopsia de médula ósea según criterios vigentes14 tras valoración por hematología.

No se incluyó en el estudio a pacientes portadores de mutaciones en el gen TTR o con AL que no presentaban afección cardiaca.

La información se obtuvo mediante revisión de los registros clínicos. Se obtuvieron datos de la primera evaluación y del seguimiento.

La información sobre el estado final del paciente se obtuvo de la historia clínica hospitalaria o de atención primaria. La mortalidad total se definió por muerte por cualquier causa a lo largo del seguimiento.

La normalidad de las variables se evaluó mediante el test de Shapiro-Wilk. Las variables continuas se expresan con media±desviación estándar para variables normales. Las variables categóricas se presentan mediante porcentajes. Para comparar las variables continuas, se utilizó la prueba de la t de Student bilateral para muestras independientes y para las categóricas, la prueba de la χ2 o el test de Fisher. Para calcular la supervivencia se utilizó la curva de Kaplan-Meier. Se consideró un valor p <0,05 como estadísticamente significativo.

Se realizó un análisis del tiempo hasta la muerte o el trasplante cardiaco entre los pacientes con AL y con ATTR. Además, se realizó un análisis multivariante de predictores de supervivencia mediante un modelo ajustado por edad, sexo, tipo de AC y las variables con p <0,10 en el modelo univariable (tabla 1 del material adicional): insuficiencia cardiaca (IC) al diagnóstico, clase funcional de la New York Association (NYHA) III-IV al diagnóstico, fragmento aminoterminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP)> 3.000 ng/dl, tasa de filtrado glomerular (continuo y <45ml/min/1,73 m2) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.

Para el análisis estadístico se empleó STATA versión 12.0 StataCorp LP (Estados Unidos).

Entre mayo de 2008 y septiembre de 2018, se realizaron en total 223 biopsias: 61 (34%) BEM, 71 (41%) de médula ósea y 91 (51%) de otros órganos. Las BEM se realizaron mayoritariamente en el ventrículo derecho (56; 91,8%) y solo en 5 casos (8,2%) se obtuvieron muestras de VI. La tasa de complicaciones fue baja considerando que se trata de una técnica invasiva, con solo 2 complicaciones (3,3%) y en ambos casos no mortales. Las complicaciones ocurrieron tras BEM de ventrículo derecho y consistieron en un caso de arritmias ventriculares en el procedimiento y un derrame leve con taponamiento diferido en tratamiento anticoagulante. La rentabilidad de la BEM fue del 98,4%, y estableció el diagnóstico en el 56% (36) de las AL. Solo en un caso se realizó BEM del VI tras no demostrarse amiloide en la muestra de ventrículo derecho. En cuanto a biopsias extracardiacas, se realizaron 16 biopsias de glándula salival, 20 de grasa abdominal, 8 digestivas, 6 renales y 1 de nervio periférico, con rentabilidades variables y bajas, a excepción de las biopsias renal y de nervio periférico, dirigidas al órgano afectado (el 19, el 40, el 60, el 80 y el 100% respectivamente). En las biopsias de médula ósea realizadas a pacientes con sospecha de AL, se constató la presencia de más de un 10% de células plasmáticas en el 56% de los casos (36 pacientes) y la presencia de amiloide en un 81% de los casos (52 pacientes).

El diagnóstico definitivo del subtipo de amiloidosis se obtuvo mediante espectrometría de masas en 8 casos (4,7%). La principal causa que motivó el empleo de esta técnica fue una doble tinción tanto para TTR como para una de las cadenas ligeras por inmunohistoquímica. Los resultados de proteómica catalogaron 2 de los casos como AL y 6 como ATTR, coincidiendo con la sospecha clínica inicial en todos los casos salvo en uno.

El diagnóstico de AC ATTR se estableció de forma no invasiva en 87 pacientes (75%). La realización de BEM solo fue necesaria en 25 de ellos (22%). Se diagnosticó a 4 pacientes en presencia de afección cardiaca y biopsia extracardiaca positiva (3 de grasa abdominal y 1 digestiva).

Aunque el porcentaje de pacientes diagnosticados de manera no invasiva en el total de la serie ha aumentado en los últimos años, el número de pacientes diagnosticados por biopsia sigue siendo relevante (figura 2).

Figura 2.

Porcentaje de pacientes con amiloidosis cardiaca (AC) diagnosticados de forma invasiva y número total de pacientes con AC diagnosticados por año.

(0.14MB).

Se analizó el gen TTR de todos sujetos diagnosticados de AC por ATTR y se encontró un total de 18 pacientes (16%) portadores de las siguientes mutaciones: 6 portadores de Val50Met, 6 Val142Ile, 3 Glu109Lys, 1 Glu109Gln, 1 Thr80Ala y 1 Ala65Thr. De los pacientes diagnosticados de ATTRh, 14 (78%) fueron los primeros individuos diagnosticados de sus familias. Entre los 114 pacientes con ATTR mayores de 60 años estudiados, se documentó una mutación en un 12% (14 casos). Estos resultados permitieron el estudio de 57 familiares de primer grado pertenecientes a 16 familias, y se encontró a otros 20 individuos (35%) portadores de mutaciones en el gen TTR.

Se realizó una gammagrafía con 99Tc-DPD a 165 pacientes (92%). De ellos, la mayoría (112; 68%) eran pacientes con ATTR que presentaron, principalmente (91%), una puntuación de Perugini de 3. Entre los 53 pacientes con AL a los que se realizó una gammagrafía con 99Tc-DPD, el 32% (17) presentaron algún grado de captación. Tenían una captación de grado 3 7 pacientes; de grado 2, 6 pacientes, y de grado 1, 4 casos. De los 13 pacientes con AL y captación de grados 2-3, 7 tenían captación únicamente en el VI; 5, en ambos ventrículos, y 1 solo en el ventrículo derecho.

El tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico definitivo fue significativamente mayor en el grupo de ATTR, con una media de 2,8±4,3 frente a 0,6±0,7 años con AL (p <0,001); 70 pacientes (40%) ya tenían un diagnóstico establecido de una afección cardiaca distinta (tabla 1). El diagnóstico previo se produjo en el 45 y el 28% de los pacientes con ATTR y AL respectivamente. El diagnóstico previo más frecuente en ambos subtipos en conjunto fue la cardiopatía hipertensiva (17 pacientes; 9,4%), seguida por la IC con FEVI conservada, que fue especialmente frecuente entre los pacientes con ATTR (12; 10%).

El grueso de los pacientes diagnosticados con AC procedía de Cardiología (99; 55%), seguido de Hematología (31 pacientes, 17%), de donde procedían el 42% de las formas de AL, pero también el 4% de las ATTR. Entre los pacientes con ATTR, hasta un 41% cumplía criterios de gammapatía monoclonal de significado incierto.

Aunque en nuestro centro hay especial interés en esta enfermedad y desde hace unos años se plantea su diagnóstico de manera sistemática para los pacientes ingresados con IC que muestran aumento de grosores ventriculares, más de un tercio de los pacientes (70; 39%) fueron derivados desde otros centros (tabla 1). Proporcionalmente, fueron más frecuentes las derivaciones de pacientes con AL (45%) que con ATTR (35%).

En cuanto a la forma de presentación clínica, la IC/disnea fue la más frecuente y la presentación inicial en el 81% de las AL, frente a solo el 44% de las ATTR (p <0,001). A diferencia de las AL, la presentación clínica que motivó el diagnóstico fue mucho más variada en la ATTR, desde la fibrilación auricular (el 21% en ATTR frente al 8% en AL; p=0,028) y los trastornos de conducción (6%) a las alteraciones electrocardiográficas (3%), como parte del estudio etiológico de causas de ictus (5%) o incidentalmente tras la realización de una gammagrafía por motivos reumatológicos u oncológicos (6%).

El diagnóstico de AC se realizó durante un ingreso en el 53% de los casos (el 69% en AL, el 37% en ATTRh y el 45% en ATTRwt).

Hasta un tercio de los pacientes (61; 34%) se encontraban en NYHA III-IV en el momento del diagnóstico. Más de la mitad (106; 59%) ya había requerido algún ingreso por IC, especialmente el subgrupo AL (el 70 frente al 53%; p=0,021). Sin embargo, se objetivó un mayor porcentaje de pacientes con antecedentes de fibrilación auricular (el 50 frente al 16%; p <0,001) y una mayor tasa de marcapasos en la primera evaluación (el 21 frente al 5%; p=0,004) entre los ATTR. Tres pacientes (2%) eran portadores de desfibrilador automático implantable en la primera evaluación.

En cuanto a biomarcadores, el NT-proBNP medio fue de 7.873±11.312 pg/ml, significativamente más alto en AL que en ATTR (13.338±16.064 frente a 4.805±5.492 pg/ml; p <0,001) y entre pacientes diagnosticados durante un ingreso con respecto a los diagnosticados sin estar ingresados (10.987±13.704 frente a 4.308±6.068 pg/ml; p <0,001). No hubo diferencias significativas en troponina I entre AL y ATTR (0,18±0,56 frente a 0,20±0,21μg/l; p=0,843). Tampoco hubo diferencias en las tasas de filtrado glomerular, aunque los pacientes con AL presentaron con más frecuencia proteinuria en la franja nefrótica (tabla 2).

Entre los pacientes con AL, 11 (17%) se encontraban en estadio Mayo III al diagnóstico y 48 (75%), en estadio IV. En los ATTR, 39 (34%) se encontraban en estadio II y 25 (22%) en estadio III de Gillmore15.

En los electrocardiogramas, una cuarta parte de la serie presentaba fibrilación auricular en la primera evaluación, significativamente más frecuente en ATTR (el 36 frente al 9%; p <0,001). En las formas AL, el clásico patrón de bajos voltajes se halló en 34 pacientes (54%) y el patrón de seudoinfarto, en 32 (50%), que constituyó el patrón electrocardiográfico más frecuente en toda la cohorte (tabla 3).

En cuanto a la valoración ecocardiográfica, el grosor septal medio de la cohorte fue de 16,8±3,4mm, con un 20% de pacientes con HVI excéntrica. No se observaron diferencias significativas entre ATTR y AL en cuanto a la FEVI, si bien hubo cierta tendencia a peor FEVI en la AL (el 56,2±12,9% frente al 52,6±12,7%; p=0,077). En contraposición, las formas de AL presentaron menor dilatación auricular izquierda (44,7±6,4 frente a 42,4±6,0mm; p=0,025; 36,5±13,1 frente a 31,0±9,2ml/m2; p=0,001), pero con cociente E/E’ lateral significativamente mayor (15,2±6,5 frente a 18,9±10,4cm/s; p=0,013).

De los 67 pacientes a los que se realizó una resonancia cardiaca (37%), en más del 80% se observó el comportamiento característico de cinética acelerada de gadolinio con anulación del miocardio antes de la sangre. Además, en la práctica totalidad se evidenció realce tardío (63; 96,9%), con un patrón subendocárdico global en más de la mitad de los pacientes (18; 67%) y especialmente en las formas de AL (28; 80%).

Durante el seguimiento, 9 pacientes (6%) requirieron implante de marcapasos (6 con ATTR y 3 con AL) y en 2 pacientes se implantó un desfibrilador en prevención primaria (uno a 1 paciente con AL y fenotipo restrictivo al que se implantó un marcapasos resincronizador en otro centro tras documentarse un bloqueo completo, y otro a 1 paciente con ATTRwt con disfunción ventricular grave y síncope).

Había datos clínicos de depósito de amiloide en el tejido conectivo en más de la mitad de los pacientes con ATTR, principalmente en forma de síndrome del túnel carpiano (48; 41%), seguido de estenosis del canal lumbar (11; 10%). También las formas de AL presentaban síndrome del túnel carpiano, aunque con menos frecuencia (14%; p <0,001). Los síntomas neurológicos y digestivos (vómitos o diarrea) fueron relativamente frecuentes (el 25 y el 33% respectivamente). Presentaban afección neurológica 13 de los 18 pacientes con ATTRh (72%) y también en un grupo de las ATTRwt se describían síntomas de neuropatía periférica (12%).

Durante el periodo del estudio, 18 pacientes (10%) participaron en algún ensayo clínico con moléculas antiamiloideas específicas.

En este periodo, 15 pacientes con ATTR (13%) recibieron algún tratamiento dirigido. La mayoría (12) recibió tratamiento estabilizador (tafamidis en 10 casos y diflunisal en 2). Se trató a 3 pacientes con ATTRh y afección neurológica con un silenciador genético (patisirán) destinado a suprimir la producción de TTR tras la progresión de la enfermedad en tratamiento estabilizador (2) o directamente de inicio (1). Por último, 2 pacientes siguieron tratamiento con epigalocatequina-3 galato, polifenol del té verde.

En cuanto a los pacientes con AL, la mayoría (72%) recibió tratamiento antineoplásico, 44 con combinaciones de bortezomib y 2 con alquilantes. Se sometió a 6 pacientes a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos tras otro tratamiento previo, y 18 no llegaron a recibir tratamiento o recibieron un único ciclo por fallecimiento precoz.

Durante el periodo analizado, ningún paciente con ATTRh recibió un trasplante hepático. En cambio, 3 pacientes con AL se sometieron a trasplante cardiaco (tabla 4).

Durante una media de seguimiento de 1,6±1,7 años, la mortalidad total de la cohorte fue del 38% (68 pacientes), significativamente mayor en AL (el 48%, frente al 32% en ATTR; p=0,028) (tabla 4). En 60 de los fallecidos (88%) la causa de la muerte puede atribuirse a la amiloidosis.

La supervivencia total al año fue del 76%. La supervivencia a 12, 24 y 36 meses en AL fue del 65, el 52 y el 43% y en ATTR, del 83, el 73 y el 59% respectivamente (figura 3).

Figura 3.

Supervivencia según subtipo de amiloidosis cardiaca. AL: amiloidosis por cadenas ligeras; ATTR: amiloidosis por transtiretina.

(0.09MB).

En el análisis multivariable, los únicos factores asociados de manera significativa con muerte o trasplante cardiaco fueron el subtipo de AL (hazard ratio [HR]=6,16; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,56-24,3; p=0,010), el sexo femenino (HR=2,35; IC95%, 1,24-4,46; p=0,009] y la NYHA III-IV al diagnóstico (HR=2,07; IC95%, 1,11-3,89; p=0,023) (tabla 5).

Se trata de un estudio descriptivo y retrospectivo, realizado en un único centro y sujeto a sesgos de selección y supervivencia. Cabe resaltar que cerca del 80% de los diagnósticos se han realizado en los últimos 5 años, lo que también puede influir en los resultados.