En este estudio se utilizaron 2 cohortes prospectivas de pacientes consecutivos con EII procedentes de 4 hospitales universitarios terciarios. La cohorte 1 incluyó a todos los pacientes consecutivos con diagnóstico confirmado de EII entre 2000 y 2017, procedentes de 3 hospitales, y se utilizó para obtener y dar validez interna al modelo predictivo. La cohorte 2, utilizada para la validación externa, incluyó a todos los pacientes con un diagnóstico final de EII establecido entre 2012 y 2017 e ingresados en otro hospital. Todos los centros son hospitales universitarios terciarios, con instalaciones de cirugía cardiaca urgente, y son centros de referencia en el tratamiento y la investigación de la EI.

Los centros participantes cuentan con bases de datos locales, prospectivas y en curso, que incluyen a todos los pacientes consecutivos con EI ingresados en sus instituciones. En cada centro se registró un informe de caso estandarizado de cada paciente. Los protocolos se ajustaron a las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de 1975 y sus revisiones posteriores y fueron aprobados por los comités de ética locales. La proporción de datos ausentes fue < 10% en todas las variables analizadas.

Solo se incluyó a pacientes con EII confirmada según los criterios de Duke hasta 2002 y según los criterios de Duke modificados a partir de entonces10,11.

Se obtuvo el modelo predictivo y se validó a nivel interno utilizando datos de la cohorte 1 (n = 1.002). Esta población se aleatorizó en una proporción 2:1 para las muestras de derivación y de validación interna. Se utilizaron aproximadamente 2 tercios de la población para obtener el modelo (muestra de derivación, n=688) y el otro tercio para validarlo (muestra de validación interna, n=314). El modelo predictivo se diseñó a partir de los resultados de un análisis multivariable de la mortalidad hospitalaria que incluía todas las variables pronósticas propuestas por la guía europea. El modelo se validó externamente en la cohorte 2 (n=133). El diseño del estudio se presenta en la figura 1.

Figura 1.

Diseño del estudio. EI: endocarditis infecciosa.

(0.11MB).

Del total de 19 variables pronósticas propuestas en la guía sobre EI de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), se incluyeron 17 en el análisis del presente estudio. Las variables se registraron durante el ingreso hospitalario, pero solo antes de la intervención en caso de cirugía cardiaca. No se incluyeron el cierre precoz de válvula mitral ni los signos ecocardiográficos de presión diastólica alta, por considerarlos factores sustitutos de insuficiencia cardiaca. Además, la definición de algunas variables se adaptó para ganar simplicidad y reproducibilidad al utilizar el modelo predictivo. La insuficiencia grave de la válvula izquierda y la disfunción grave de la válvula protésica se agruparon, y la vegetación valvular se consideró independientemente de su longitud, ya que no hay pruebas de un valor discriminatorio claro para considerar una vegetación tan grande. Los predictores preespecificados y sus definiciones se resumen en la tabla 1.

La mortalidad hospitalaria se utilizó como el evento principal e incluía la mortalidad por cualquier causa durante el ingreso hospitalario. El tratamiento antibiótico y las indicaciones de cirugía seguían las recomendaciones de la guía europea y las decisiones se tomaron por grupos multidisciplinarios expertos en EI. Se consideró que la cirugía urgente era la realizada durante la fase activa de la enfermedad, antes de finalizar el tratamiento antibiótico12.

Las variables categóricas informan de la frecuencia (N) y los porcentajes de la media ± desviación estándar o la mediana [intervalo intercuartílico] en los casos de distribución no normal. La distribución normal de las variables cuantitativas se verificó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov y visualmente a través de gráficos Q-Q (cuantil-cuantil). Las variables cualitativas se compararon con la prueba de la χ2 y la prueba exacta de Fisher. Las variables continuas se compararon con la prueba de la t de Student o su equivalente para pruebas no paramétricas, la prueba de la U de Mann-Whitney, para variables que se distribuían de manera no normal.

La aleatorización de la cohorte 1 se llevó a cabo por asignación simple individual de cada evento con una probabilidad de 0,67 para la muestra de derivación y una probabilidad de 0,33 para la muestra de validación. Se utilizó el programa de diseño C4 Study Design Pack V 1.1 de Glaxo Wellcome S.A.

El análisis univariable se llevó a cabo en la muestra de derivación (cohorte 1) para comprobar la relación lineal de cada variable con el resultado, la mortalidad hospitalaria. Para obtener el modelo predictivo, se ajustó un modelo de regresión logística con el método de probabilidad máxima recurriendo a la selección gradual retrógrada, que incluía los factores pronósticos que aparecen en la tabla 1. Se controló el cociente variable/evento para evitar el sobreajuste. Para el modelo final, se calcularon las odds ratio (OR) ajustadas para cada una de las variables incluidas, junto con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). Este modelo se validó internamente en la muestra de validación (cohorte 1) y externamente en la cohorte 2.

Se verificó la no colinealidad entre las variables incluidas en el modelo. El área bajo la curva característica operativa del receptor (ROC) sirvió para medir lo bien que discriminaba el modelo entre los pacientes con un riesgo alto o bajo de mortalidad hospitalaria. Un valor de 0,5 indica ausencia de discriminación y un valor igual a 1 indica discriminación perfecta. La calibración se evaluó con la prueba de Hosmer-Lemeshow y con gráficos que comparaban la mortalidad predicha con la observada para los distintos niveles de riesgo.

Los valores de p son bilaterales y se consideraron estadísticamente significativos cuando p < 0,05. Los análisis se realizaron con el software SPSS, versión 24.0 (IBM), y el software R, versión 3.4.3 (Fundación R para el análisis estadístico).

La descripción de las principales características de la cohorte 1 y la comparación entre las muestras de derivación y de validación interna resultantes de su aleatorización se muestran en la tabla 1 del material adicional. No se observaron diferencias relevantes y la distribución de las variables pronósticas fue homogénea.

Por otro lado, se compararon las características principales de las cohortes 1 y 2 (tabla 2).

La tabla 3 muestra la relación entre las variables propuestas por la guía europea y la mortalidad hospitalaria en la muestra de derivación (n=688). Todas las variables, excepto el ictus isquémico, la hemorragia cerebral, los hongos, los bacilos gramnegativos no HACEK (Haemophilus spp., Aggregatibacter spp., Cardiobacterium spp., Eikenella spp., Kingella spp.) y la disfunción grave de la válvula/prótesis se relacionaron estadísticamente con la mortalidad hospitalaria en el análisis univariable.

A continuación se realizó un análisis multivariante (tabla 3). Los predictores independientes de la mortalidad hospitalaria fueron la edad, la EI de válvula protésica, la comorbilidad, la insuficiencia cardiaca, la insuficiencia renal, el shock séptico, Staphylococcus aureus, los hongos, las complicaciones perianulares, la disfunción ventricular y las vegetaciones. El modelo mostró una buena capacidad discriminatoria con un área bajo la curva ROC de 0,855 (IC95%, 0,825-0,885) y una buena calibración (figura 2A).

Figura 2.

Capacidad discriminatoria y calibración del modelo. A: curva ROC y gráfico que compara la mortalidad hospitalaria observada y la predicha en la muestra de derivación. B: curva ROC y gráfico que compara la mortalidad hospitalaria observada y la predicha en la muestra de validación interna. C: curva ROC y gráfico que compara la mortalidad hospitalaria observada y la predicha en la muestra de validación externa. ECM: error cuadrático medio; HL: Hosmer-Lemeshow; ROC: característica operativa del receptor.

(0.36MB).

La fórmula para predecir la mortalidad hospitalaria se creó utilizando los logaritmos de la OR ajustada a partir del modelo predictivo:

El modelo se validó interna y externamente con la muestra de validación interna de la cohorte 1 (n=314) y de la cohorte 2 (n=133) respectivamente. La validación interna mostró un área bajo la curva ROC de 0,823 (IC95%, 0,774-0,873). El modelo predijo una mortalidad hospitalaria del 30,7% (IC95%, 27,7-33,7) y una mortalidad observada del 29,9% (figura 2B).

La validación interna mostró un área bajo la curva ROC de 0,753 (IC95%, 0,659-0,847). El modelo predijo una mortalidad hospitalaria del 26,4% (IC95%, 22,2-30,5) y una mortalidad observada del 29,9% (figura 2C).

Puede accederse al modelo como aplicación informática vía internet en la página web de ENDOVAL score13 y a través de Google Play Store (ENDOVAL score).

El diagnóstico y el tratamiento de la EI es un reto clínico. La identificación temprana de los pacientes con EII con riesgo elevado es crucial para cambiar el curso natural de la enfermedad8. Algunas investigaciones previas importantes se han centrado en el pronóstico de la EI1,4,5,7,14-16. Aunque algunos de estos estudios clásicos sobre la EI presentan una muy buena visión general de la enfermedad, tienen limitaciones metodológicas importantes. En primer lugar, estos estudios no diferencian entre los eventos de EI izquierda y derecha, a pesar de que las características y el pronóstico son muy distintos1,4,14. Además, la mayor parte de los estudios dirigieron la atención a la evaluación de un único factor pronóstico o unos pocos3,11,12,17-31. La guía europea sintetiza los factores pronósticos más importantes en un esfuerzo por reflejar los conocimientos actuales y ayudar a los médicos en la práctica diaria; no obstante, la información no es lo suficientemente precisa y su utilidad práctica es escasa. Se comprobó la potencia pronóstica de estas variables preespecificadas, ya que se consideraba que todas ellas tienen importancia clínica y cuentan con el apoyo científico de los autores y revisores de la guía.

Se publicó una estratificación pronóstica muy simple de los pacientes con EII establecida en el ingreso y en función de la presencia de insuficiencia cardiaca, Staphylococcus aureus y complicaciones perianulares15. Este nuevo modelo predictivo es una herramienta simple que permite obtener una estimación rápida y precisa del pronóstico del paciente. Este no debería considerarse definitivo, sino una fuente complementaria de información pronóstica que, junto con otras variables, ayudará a los médicos a decidir si la cirugía está indicada y cuándo. De los resultados puede inferirse que el riesgo de mortalidad hospitalaria puede evaluarse para el mismo paciente en distintos momentos de la enfermedad, aunque esta hipótesis debería confirmarse en estudios prospectivos. Además, el modelo también puede ayudar a los pacientes y las familias a obtener información precisa y comprender mejor la enfermedad y sus complicaciones.

Este estudio tiene algunos puntos fuertes. Solo incluye a pacientes con EII confirmada. El número de eventos es alto, tratándose de una enfermedad con poca incidencia, y se ha incluido información de los 4 hospitales terciarios. La información es homogénea y de gran calidad. Por último, el estudio centró la atención en los factores pronósticos propuestos por la guía europea y demuestra su potencia pronóstica por primera vez. Esta metodología evita el sesgo que pudiera existir en la población en estudio con respecto a la selección de variables para construir el modelo predictivo y favorece la generalización de resultados.

Este estudio también tiene algunas limitaciones. Todos los centros son terciarios, con instalaciones de cirugía cardiaca, y son centros de referencia en el tratamiento de la EI, lo cual limita la aplicabilidad del modelo a hospitales de características similares. La cohorte 1 incluyó a pacientes diagnosticados entre 2000 y 2017, un periodo largo durante el cual se han probado distintas formas de tratamiento, lo que podría haber limitado la precisión del modelo. La cohorte de validación externa es más reciente, lo que podría explicar algunas de las diferencias entre cohortes y podría considerarse una limitación metodológica. Aunque el buen desempeño del modelo en la cohorte de validación refuerza la utilidad clínica del presente estudio, las validaciones externas futuras, en particular con muestras más grandes y distintas poblaciones de mezcla de casos, mejorarían la aplicabilidad del modelo predictivo. La definición de variables en la guía europea a veces es sencilla y otras incluye ligeras adaptaciones que podrían haber limitado el impacto pronóstico de esas variables.

Por último, la inclusión de otras variables pronósticas puede mejorar el rendimiento predictivo del modelo; no obstante, en aras de la simplicidad y la aplicabilidad general, solo se probaron las variables propuestas por la guía europea. Se necesitan investigaciones futuras para validar los resultados y explorar el efecto de incluir nuevas variables.