Se identificó retrospectivamente a todos los pacientes sometidos a BEM (ventrículo derecho [VD], ventrículo izquierdo [VI] o ambos) por sospecha de miocarditis o MI entre 1997 y 2019 en la Clínica Puerta de Hierro y el Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda en Madrid. Se seleccionó a los pacientes que cumplían las indicaciones de BEM de la American Heart Association9: a) IC inexplicada de nuevo comienzo y menos de 2 semanas de evolución junto con deterioro hemodinámico (indicación de clase I); b) IC de 2 semanas a 3 meses desde el inicio, con VI dilatado y trastornos de conducción avanzados, arritmias ventriculares o refractariedad a tratamiento farmacológico (indicación de clase I); c) VI dilatado junto con eosinofilia (indicación IIa), y d) VI dilatado con trastornos de conducción avanzados, arritmias ventriculares o refractariedad a tratamiento farmacológico de más de 3 meses de evolución (indicación IIa). El estudio fue aprobado por el comité de ética del centro.

Los datos correspondientes a cada paciente se obtuvieron retrospectivamente mediante una revisión de los registros clínicos. Se obtuvieron las características basales de la primera evaluación y los datos durante el seguimiento. Se recogieron los hallazgos de electrocardiograma y ecocardiograma previos a la realización de la BEM, así como los últimos electrocardiograma y ecocardiograma realizados a los pacientes que tuvieron una supervivencia >3 meses tras la BEM. Asimismo, se realizó resonancia magnética cardiaca a algunos pacientes de la cohorte, aplicando los criterios diagnósticos clásicos de Lake Louise10. Se tomó como inicio del seguimiento la fecha de realización de la BEM.

En el caso de los pacientes sometidos a trasplante cardiaco (TxC), se recogió el último ecocardiograma antes de la intervención. Se analizaron los eventos clínicos durante el seguimiento como arritmias ventriculares graves (taquicardia ventricular sostenida y fibrilación ventricular, implante de asistencia ventricular, TxC y muerte por cualquier causa).

Se recogieron también las complicaciones derivadas de la BEM y se clasificaron como complicaciones mayores la perforación con taponamiento cardiaco, arritmias ventriculares sostenidas con inestabilidad hemodinámica, bloqueo auriculoventricular completo con necesidad de marcapasos, accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio y la aparición de insuficiencia valvular grave.

El diagnóstico histológico de miocarditis/MI se estableció a través de los criterios de Dallas (necrosis miocárdica e inflamación) o de criterios IHQ (≥ 14 leucocitos/mm2 junto con linfocitos T CD3+ ≥ 7/mm2)3. Todas las muestras histológicas se sometieron a análisis centralizado por un mismo patólogo con dilatada experiencia en el estudio de BEM mediante ambos criterios. Las muestras de pacientes no sometidas a evaluación IHQ cuando se tomaron (periodo 1997-2019) se volvieron a analizar mediante IHQ para este trabajo. La sarcoidosis se diagnosticó por la presencia de granulomas no caseificantes; la miocarditis eosinofílica, por infiltrado eosinofílico en BEM asociado o no con eosinofilia periférica, y la de células gigantes, por la presencia de células gigantes multinucleadas sin granulomas asociados según las definiciones aceptadas5.

Se utilizó el paquete estadístico SPSS 21 (SPSS Inc., Estados Unidos) para llevar a cabo el análisis estadístico. Las variables cualitativas se expresan como porcentajes y las variables continuas, como medias±desviación estándar. Se empleó la prueba de la χ2 para comparar variables cualitativas, la prueba de la t de Student para comparar medias en muestras independientes y test de Kaplan-Meier para las curvas de supervivencia. Se consideró significativo un valor de p <0,05.

Teniendo en cuenta los criterios histológicos de Dallas, 29 de 99 pacientes (29%) cumplían los criterios de inflamación miocárdica. La sensibilidad en los casos de miocarditis aguda fue del 42% (14/33 pacientes), mientras que en los casos de MCD con IC de evolución subaguda o crónica fue del 23% (15/66 pacientes). Tras aplicar los criterios IHQ, 24 pacientes adicionales cumplían criterios de inflamación miocárdica y solamente 3 de los casos de miocarditis eosinofílica fueron Dallas positivo con IHQ negativa, ya que en los criterios IHQ se emplean leucocitos totales y CD3+. En total, el 54% (54/99 pacientes) cumplía criterios de inflamación miocárdica por criterios IHQ.

Emplear los criterios IHQ incrementó el porcentaje de casos de miocarditis/MI mediante BEM en los casos subagudos o crónicos frente a los criterios de Dallas, y se pasó del 23 al 52% de casos diagnosticados (15/66 frente a 34/66; p <0,001). En los casos de miocarditis aguda, los casos positivos con los criterios de Dallas y los criterios IHQ fueron el 42 y el 58% respectivamente (14/33 frente a 19/33; p=0,04).

No se observaron diferencias relevantes en las características clínicas basales entre los pacientes sin inflamación y aquellos con inflamación confirmada por BEM, a excepción de mayor porcentaje de varones y mayor toma de bloqueadores beta entre los pacientes sin inflamación y menor edad entre los pacientes con inflamación (tabla 1).

En cuanto a los diagnósticos específicos, 47 pacientes presentaron infiltrados linfocitarios compatibles con miocarditis/MI linfocitaria: el 47% de ellos (22) con criterios de Dallas e IHQ y el 53% restante (25) solo con criterios IHQ al no presentar necrosis. Además, 10 pacientes adicionales fueron diagnosticados con formas de inflamación específicas: 6 miocarditis eosinofílicas, 3 sarcoidosis y 1 miocarditis de células gigantes (figuras 1 y 2). Todos los pacientes con miocarditis eosinofílica, sarcoidosis y miocarditis de células gigantes (el 10% de los pacientes de la cohorte y el 18% del total con miocarditis/MI) recibieron tratamiento inmunosupresor. Entre los 47 pacientes con diagnóstico histológico de miocarditis/MI linfocitaria, el 21% (10) recibió tratamiento inmunosupresor: un 12% en formas agudas (2/17) y un 27% en formas crónicas (8/30).

Figura 1.

Hallazgos anatomopatológicos en 99 biopsias endomiocárdicas realizadas por sospecha de miocarditis o miocardiopatía inflamatoria (incluido análisis inmunohistoquímico).

(0.17MB).

Figura 2.

Biopsias endomiocárdicas con distintos diagnósticos anatomopatológicos. A: H-E (×200); miocarditis linfocitaria con criterios de Dallas positivos; infiltrado linfocitario (punta de flecha) y necrosis con rotura de fibras miocárdicas (asterisco). B: miocarditis linfocitaria con criterios inmunohistoquímicos positivos; las inclusiones de color marrón corresponden a linfocitos CD3+ (punta de flecha). C: H-E (×200); sarcoidosis cardiaca con presencia de granulomas (punta de flecha). D: H-E (×200); miocarditis de células gigantes (punta de flecha). E: H-E (×400); miocarditis eosinofílica (eosinófilos señalados con punta de flecha). F: tricrómico de Masson (×100); miocardiopatía dilatada, con extensa fibrosis. H-E: hematoxilina-eosina.

(0.64MB).

En los 42 pacientes restantes no se llegó a un diagnóstico histológico definitivo (42/99, 42%), se encontró fibrosis aislada en 6 pacientes (14%) y hallazgos no patológicos en los restantes. No obstante, en uno de los pacientes con evidencia de fibrosis, se evidenció reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para enterovirus y se trató con interferón beta. Entre los 38 pacientes de la cohorte a quienes se hizo una PCR viral a partir de la muestra de BEM, el parvovirus B19 y el virus de Ebstein-Barr fueron positivos en 3 sujetos (8%) cada uno, seguidos por el enterovirus descrito (1 [3%]) y el virus del herpes 6 (1 [3%]).

Un total de 33 pacientes se habían hecho una RM en el mismo mes de la BEM. De ellos, 18 (55%) fueron diagnosticados de miocarditis mediante criterios IHQ a partir de la BEM, pero solo 6 cumplían criterios de Lake Louise para miocarditis. En total, 10 pacientes cumplían criterios de miocarditis mediante RM (6 con inflamación en BEM y 4 sin inflamación detectada en la BEM, en probable relación con el carácter parcheado de la inflamación).

Hubo 4 complicaciones mayores relacionadas con la BEM: 2 perforaciones de VD que precisaron pericardiocentesis, una taquicardia ventricular sostenida que requirió cardioversión eléctrica en una BEM de VD y un accidente isquémico transitorio en una BEM de VI. No hubo ningún fallecimiento en relación con la BEM y todas las complicaciones mayores se resolvieron sin secuelas. La tasa de complicaciones en BEM de VD fue del 4,4%, frente al 3,4% cuando se tomaron en VI, sin diferencias estadísticamente significativas.

Tras una mediana de seguimiento de 18 [intervalo intercuartílico, 6-43] meses desde la BEM, el 11% de los pacientes (11/99) requirieron un TxC; el 6% (6/99), asistencia ventricular (2 se sometieron a trasplante posteriormente), y el 9% (9/99) presentó arritmias ventriculares graves (taquicardia ventricular sostenida/fibrilación ventricular). Durante el periodo de seguimiento, fallecieron 12 pacientes, 2 de ellos ya con un trasplante y otros 2 con implante previo de una asistencia ventricular (8/99 [9%] sin trasplante o asistencia ventricular previas).

El evento combinado de TxC, asistencia o muerte ocurrió en 23 pacientes (23%). En este grupo de pacientes, el 26% (6/23 pacientes) presentaba criterios de Dallas positivos en la BEM. Añadiendo el análisis mediante IHQ, 17/23 pacientes con TxC/asistencia/muerte en el seguimiento cumplían criterios de inflamación, lo que supone el 74% del total. La diferencia en cuanto a eventos frente al grupo sin inflamación por IHQ fue estadísticamente significativa (p=0,049) (figura 3).

Figura 3.

Eventos en el seguimiento de pacientes con criterios histológicos (Dallas) e inmunoquímicos. DAVI: dispositivo de asistencia ventricular izquierda; IHQ: inmunohistoquímica; TxC: trasplante cardiaco.

*Criterios de Dallas o inmunohistoquímicos positivos frente a negativos entre pacientes con evento combinado de trasplante cardiaco, asistencia ventricular o muerte, p=0,049.

(0.22MB).

Asimismo, el 21% de los pacientes con miocarditis/MI requirieron un trasplante (TxC) o asistencia ventricular del VI (DAVI) frente al 7% de los que no presentaban inflamación (12/57 frente a 3/42; p=0,056).

Entre los pacientes con eventos arrítmicos graves (9/99), el 22% (2) presentaba criterios de Dallas positivos y tras añadir la IHQ, el 33% (3). La mayoría de los pacientes con eventos arrítmicos, por lo tanto, no tenían datos de inflamación en la BEM.

Entre los pacientes con miocarditis/MI diagnosticada por BEM (el 57% del total, 57/99), la FEVI media inicial fue del 31±15%, con un aumento significativo al 46±12% en el último seguimiento (p <0,01), excluidos los pacientes sometidos a TxC sin un ecocardiograma de control previo al trasplante con al menos 3 meses de seguimiento. El diámetro telediastólico medio del VI pasó de los 57±15mm iniciales a 54±3mm al final del seguimiento, una reducción que no fue estadísticamente significativa. Del total de 57 pacientes con miocarditis/MI en la BEM, 27 (47%) presentaron una mejoría de la FEVI mayor del 10%, 6 (11%) presentaban una FEVI inicial> 50%, 12 (21%) no presentaron mejoría o empeoraron y 9 (16%) se sometieron a TxC. No se dispuso de ecocardiograma de seguimiento de 3 pacientes.

Los puntos de corte de FEVI ≤ 30% y diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo ≥ 60mm en la evaluación inicial se asociaron de forma significativa con un mayor número de eventos en el seguimiento, sobre todo en los pacientes con inflamación en la BEM (figura 4). Los pacientes en clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) III-IV en el diagnóstico con inflamación también presentaron un peor pronóstico.

Figura 4.

Curvas de supervivencia libre de TxC/asistencia/muerte para diversos factores pronósticos de 99 pacientes con sospecha de miocarditis o miocardiopatía inflamatoria sometidos a BEM según hubiera inflamación o no.

BEM: biopsia endomiocárdica; DAVI: dispositivo de asistencia ventricular izquierda; DTDVI: diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; NYHA: New York Heart Association; TxC: trasplante cardiaco.

(0.36MB).

Por el contrario, en nuestro estudio el tratamiento inmunosupresor no se asoció con disminución de eventos en el seguimiento. Entre los 20 pacientes tratados (el 35% del total de pacientes con inflamación confirmada histológicamente, 20/57), el 25% requirió TxC/DAVI o falleció en el seguimiento frente al 32% de los pacientes con criterios de inflamación en BEM no tratados con inmunosupresores (5/20 frente a 12/37; p=0,6). Cabe destacar que, al comparar a los pacientes tratados con diagnósticos específicos de sarcoidosis, miocarditis de células gigantes o miocarditis eosinofílica con aquellos con miocarditis linfocitaria, la tasa de eventos fue menor en los primeros (2/10 [20%] frente a 3/10 [30%]), si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa.

La BEM es la única técnica que permite el diagnostico etiológico concreto de diversos tipos de miocarditis/MI. En nuestra serie, el 10% de los pacientes presentaron miocarditis eosinofílica, sarcoidosis o miocarditis de células gigantes y pudieron recibir tratamientos inmunosupresores específicos (figura 1). Teniendo en cuenta los 57 pacientes con diagnóstico confirmado de miocarditis/MI, estas entidades que cuentan con un tratamiento diferenciado aceptado supusieron el 18% de los casos de pacientes con miocarditis/MI en la BEM. El 82% restante correspondió a miocarditis linfocitarias, para las que el tratamiento inmunosupresor está en discusión. Estos hallazgos se encuentran en la línea de series extranjeras previamente publicadas, donde se observa una clara predominancia de miocarditis linfocitarias, seguida por la miocarditis eosinofílica y la sarcoidosis y por último la miocarditis de células gigantes11,12.

En cuanto a la mayor tasa de casos positivos de miocarditis/MI con los criterios IHQ respecto a los de Dallas, nuestros hallazgos se suman a la evidencia generada en los últimos años que respalda el uso de IHQ frente a los criterios de Dallas en pacientes sometidos a BEM. En un metanálisis que incluyó 61 trabajos y más de 10.000 BEM, publicado en 2020, el 50,8% de los casos cumplían criterios IHQ de miocarditis frente al 8% con criterios de Dallas positivos13. A pesar de que la rentabilidad por Dallas en nuestra serie fue mayor (29%), la IHQ confirmó la presencia de inflamación en un número significativamente mayor de casos (54%). Creemos que el mayor rendimiento encontrado en nuestra cohorte se relaciona con una mayor selección de los pacientes, pero nuestros hallazgos respaldan que, incluso en pacientes seleccionados, es una técnica imprescindible para llevar a cabo un análisis histopatológico apropiado.

Sin embargo, la concordancia entre los criterios IHQ por BEM y los criterios de Lake Louise por RM fue baja, con una sensibilidad del 33% en pacientes explorados por RM y BEM en el mismo mes. Los criterios de Lake Louise empleados en el estudio son los clásicos, no los modificados de 2018 que incluyen mapeo T1/T214, ya que esta tecnología aún no estaba disponible en gran parte de los casos. En un trabajo reciente, la sensibilidad de los criterios de Lake Louise clásicos y nuevos descrita es del 38,2 y el 58,8% respectivamente15, por lo que nuestros resultados no muestran grandes diferencias. La presencia de pacientes con criterios de miocarditis por RMC que tenían BEM normal parece reflejar el problema fundamental de la BEM, que es su falta de sensibilidad. Esto se debe al problema del muestreo, ya que la miocarditis es un proceso focal y la BEM clásicamente no podía dirigirse a las zonas afectas. No obstante, la realización de BEM en VI podría aumentar la sensibilidad de la BEM en la actualidad si la inflamación predomina en el VI en las técnicas de imagen.

Nuestros resultados indican que la inflamación demostrada por IHQ se asocia con peor pronóstico, puesto que el 74% de los pacientes con el evento combinado de TxC/DAVI y muerte presentaban criterios IHQ de inflamación en la BEM, frente a un 26% de Dallas positivos en este grupo (figura 3).

Teniendo en cuenta toda nuestra cohorte, el 21% de los pacientes con miocarditis/MI confirmada por BEM requirieron un TxC o asistencia ventricular, frente al 7% que no presentaba inflamación, incluidas en este grupo las miocarditis linfocitarias (criterios de Dallas o IHQ), eosinofílicas, de células gigantes y sarcoidosis. A pesar de que las diferencias se aproximaban a la significación estadística (p=0,056), estos hallazgos en su conjunto vienen a confirmar que el diagnóstico de inflamación miocárdica con criterios IHQ se asocia con peor pronóstico16.

En cuanto a los eventos arrítmicos graves, ocurrieron en el 9% de la cohorte. En este caso, la confirmación de miocarditis por BEM (ya fuera por criterios de Dallas o por IHQ) no se relacionó con un mayor número de eventos en el seguimiento (figura 3).

La FEVI ≤ 30%, el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo ≥ 60mm y la clase funcional NYHA III-IV al diagnóstico se asociaron de manera significativa con la incidencia del evento combinado TxC/asistencia/muerte en el seguimiento. Aunque estos parámetros ya se habían propuesto antes como factores pronósticos en sujetos con sospecha de miocarditis o MI16, en nuestro trabajo se observa que, al estratificar por la presencia de inflamación en la BEM añadida a la FEVI ≤ 30%, el DTDVI ≥ 60mm y la clase funcional NYHA III-IV, se identifican los subgrupos con un mayor número de eventos en el seguimiento (figura 4). Por lo tanto, la BEM añadiría información pronóstica para complementar las pruebas de imagen y la valoración clínica.

Entre los pacientes con miocarditis/MI de nuestra cohorte, se observó que el 37% no presentaba mejoría de la FEVI o precisaba TxC en el seguimiento. Estos hallazgos contrastan llamativamente con otras series, como una alemana reciente de 210 pacientes con miocarditis/MI confirmada por BEM, en la que el 87% presentaba mejoría en el seguimiento (el 53% con FEVI normal después de un seguimiento de 2 años y el 34% con al menos cierta mejoría de la FEVI)17. De nuevo, probablemente esta discordancia radique en que las indicaciones para BEM fueron más restrictivas en nuestro entorno, donde todavía se reserva para casos con peor evolución que no responden al tratamiento médico convencional.

El tratamiento inmunosupresor no se asoció con mejor pronóstico ni mejoría significativa de la FEVI en nuestra serie, aunque solo se trató a 20 pacientes, que además presentaban diversas etiologías de MI, por lo que es difícil extraer conclusiones sólidas. Se trató a todos los pacientes con miocarditis eosinofílica, sarcoidosis o miocarditis de células gigantes. En el caso de la miocarditis linfocitaria, a pesar de que el tratamiento inmunosupresor se puede considerar para formas crónicas18,19, solo el 28% de nuestra cohorte con este diagnóstico recibió tratamiento. Esto se debe a que el análisis IHQ se hizo a posteriori en muchos casos y la indicación de tratamiento inmunosupresor en miocarditis borderline (infiltrado inflamatorio sin necrosis) es más controvertida.

Algunos ensayos aleatorizados han demostrado que el tratamiento inmunosupresor añadido al tratamiento convencional es superior a este en cuanto a mejoría de FEVI y clase funcional18,19, pero en una revisión sistemática que incluyó 8 ensayos que emplearon glucocorticoides20 no se ha demostrado un beneficio en cuanto al pronóstico. En el caso de la miocarditis linfocitaria aguda, el tratamiento recomendado es de soporte de la IC y no existen tratamientos específicos5, aunque actualmente está en marcha un ensayo (NCT03018834) que evalúa la eficacia del inhibidor de la interleucina 1 anakinra en este grupo de pacientes.

En definitiva, dado que actualmente los regímenes terapéuticos son muy heterogéneos y teniendo en cuenta que la inflamación confirmada por IHQ podría ser un marcador pronóstico, se necesitan ensayos clínicos más amplios para estandarizar el tratamiento en la miocarditis y MI. En cualquier caso, teniendo en cuenta que la inflamación añadiendo las técnicas IHQ en BEM se relaciona con un peor pronóstico en determinados pacientes, consideramos que el tratamiento inmunosupresor para los pacientes con MI es una opción que debería considerarse.

Se trata de un estudio unicéntrico, descriptivo y de carácter retrospectivo, basado en una cohorte de pacientes atendidos en un hospital terciario con experiencia en BEM. Por lo tanto, nuestra serie está sujeta a un indudable sesgo de selección y supervivencia. Además, tanto el tratamiento neurohormonal de la IC como los regímenes inmunosupresores empleados han ido evolucionando con el tiempo, lo que dificulta valorar el verdadero impacto del tratamiento inmunosupresor para el tratamiento de la miocarditis/MI. Por otro lado, un mismo patólogo con experiencia revisó las muestras histológicas, por lo que no hay datos de variabilidad interobservadores.