El EPICOR (Long-term Follow-up of Antithrombotic Management Patterns in Acute Coronary Syndrome Patients, NCT01171404) y el EPICOR Asia (NCT01361386) son 2 estudios de cohorte gemelos, internacionales, observacionales, prospectivos de la práctica clínica real, en los que se ha comparado a pacientes consecutivos de edad ≥ 18 años hospitalizados por un SCA en las 24-48 h siguientes al inicio de los síntomas, que sobrevivieron al episodio índice y fueron dados de alta del hospital22,23. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: SCA secundario (desencadenado por una complicación de una intervención quirúrgica, traumatismo, hemorragia gastrointestinal o intervención coronaria percutánea, o aparecido durante una hospitalización por otras causas), imposibilidad para completar el seguimiento, esperanza de vida <6 meses a causa de comorbilidades graves o inclusión previa en los estudios EPICOR o EPICOR Asia o en cualquier ensayo clínico aleatorizado. La inclusión de los pacientes tuvo lugar entre septiembre de 2010 y marzo de 2011 en el estudio EPICOR y entre junio de 2011 y mayo de 2012 en el estudio EPICOR Asia. Se obtuvo el consentimiento informado de cada uno de los pacientes y el protocolo del estudio se atuvo a lo establecido en las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de 1975.

Los datos relativos a las características basales de los pacientes, la forma de presentación clínica del episodio índice, las complicaciones hospitalarias y el tratamiento y la medicación al alta se obtuvieron de manera homogénea en los 28 países participantes. Se realizó un seguimiento de los pacientes mediante entrevistas telefónicas centralizadas llevadas a cabo por hablantes nativos de la lengua de cada paciente, que recibieron una capacitación para ello y fueron supervisados por el Director de Contacto Directo con los Pacientes, hasta la muerte o hasta 24 meses después del alta. El objetivo principal fue la mortalidad por cualquier causa en los 2 años siguientes al alta. Dado que todos los participantes sobrevivieron al episodio índice y fueron dados de alta, no se dispuso de datos de mortalidad hospitalaria debido al diseño de estudio.

La situación económica nacional de cada país se evaluó mediante la renta nacional bruta (RNB) per cápita, según los datos de acceso libre proporcionados por el Banco Mundial mediante el Atlas contemporáneo (2011-2012)24. Se clasificó a los países en terciles según su RNB. Se realizó un análisis de sensibilidad agrupando a los países en ingresos altos e ingresos intermedios25 según la clasificación empleada por el Banco Mundial26.

Las desigualdades de riqueza de los distintos países se evaluaron mediante el índice de Gini proporcionado por el Banco Mundial (datos correspondientes a los años 2011-2012)27. El índice de Gini mide el grado en que la distribución de los ingresos entre los individuos o los hogares de una economía se desvía de una distribución perfectamente igualitaria (un índice de Gini del 0% corresponde a la igualdad perfecta, mientras que un índice del 100% implica una desigualdad perfecta). Es de destacar que se excluyera del análisis a los países sin índice de Gini disponible (Hong Kong, Singapur y Venezuela). Los países se clasificaron en terciles según su desigualdad de ingresos.

Tras aplicar estas clasificaciones de los países basadas en terciles de igual tamaño, los pacientes no tenían una distribución uniforme en esas categorías socioeconómicas. Por lo que respecta a la RNB, las categorías fueron las siguientes: países de ingresos bajos (tercil 1: 10 países, 15.133 pacientes), ingresos intermedios (tercil 2: 8 países, 4.941 participantes) e ingresos altos (tercil 3: 8 países, 3.415 pacientes). Por lo que respecta al índice de Gini, las categorías de países fueron: índice de desigualdad bajo (tercil 1: 9 países, 3.813 participantes), intermedio (tercil 2: 8 países, 4.564 pacientes) y alto (tercil 3: 8 países, 14.327 participantes).

Los datos de categorías se presentan en forma de frecuencia (%), mientras que los de variables continuas se presentan como media ± desviación estándar. Las comparaciones de las características iniciales según el sexo se realizaron con la prueba de la χ2 o la prueba de la t de Student, según procediera. Se obtuvieron las curvas de supervivencia de la mortalidad a 2 años por sexo para cada uno de los niveles socioeconómicos considerados, utilizando el método de Kaplan-Meier. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox univariantes para evaluar la asociación entre el sexo y la mortalidad a 2 años mediante la estimación de las hazard ratio (HR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC95%) en cada nivel socioeconómico.

Se elaboraron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariantes incluyendo las covariables de la puntuación de riesgo de mortalidad a 2 años creada anteriormente a partir de esta cohorte28, para evaluar la asociación entre el sexo y la mortalidad a 2 años. Este modelo de riesgo contiene 18 factores predictores de la mortalidad a 2 años, ordenados según su potencia predictiva29: edad, valor bajo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) al alta, ausencia de revascularización coronaria o trombolisis, elevación de la creatinina sérica al ingreso, mala calidad de vida (puntuación EuroQol de 5 dimensiones), hemoglobina baja, cardiopatía previa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica previa, elevación de la glucemia al ingreso, tratamiento con diuréticos al alta, sexo masculino, nivel de estudios inferior, tratamiento con un inhibidor de la aldosterona al alta, índice de masa corporal bajo, complicaciones cardiacas hospitalarias, diagnóstico de IAMCEST, clase de Killip y región. Los factores predictivos de esta puntuación de riesgo se han usado para el ajuste en estudios anteriores19,20,30. Con objeto de evitar un sobreajuste, se excluyó la covariable región cuando se aplicaron otros parámetros de clasificación basados en el país. Para abordar la falta de datos de las covariables, se aplicó una técnica de imputación múltiple mediante ecuaciones encadenadas. Inicialmente se produjeron 50 series de datos con imputación en la obtención de la puntuación de riesgo, con objeto de abordar la falta de datos en los 17 factores predictores del riesgo incluidos en el modelo ajustado28. Se presentan los porcentajes de valores no disponibles para cada uno de los factores imputados en la tabla 1 del material adicional. Estas series de datos con imputación se han usado ya en estudios anteriores19,20,30.

Se utilizó el modelo de regresión de Cox multivariable plenamente ajustado para evaluar si la asociación entre sexo y riesgo de mortalidad era uniforme en las diversas categorías de países (añadiendo la interacción sexo × ingresos o sexo × desigualdad respectivamente) en el modelo y presentando el valor de p de tendencia para la interacción31. Se utilizaron otros ajustes del modelo eliminando del modelo con ajuste pleno algunos factores clínicos pertinentes asociados con mala supervivencia a largo plazo en pacientes que han sufrido un SCA (FEVI baja, clase de Killip, complicaciones cardiacas hospitalarias, tratamiento con diuréticos al alta y tratamiento con un inhibidor de la aldosterona al alta). Se obtuvieron los valores de HR ajustada para la mortalidad a 2 años en cada país. Para evitar estimaciones poco fiables, se excluyeron los países con menos de 200 participantes reclutados o con menos de 3 muertes en 1 de las categorías de sexo (Grecia, Bélgica, Dinamarca, Hong Kong, Luxemburgo, Eslovenia, Malasia, Singapur y Vietnam). A continuación se representó gráficamente cada estimación puntual (HR) en relación con sus correspondientes RNB e índice de Gini, y se calculó el coeficiente de correlación de Pearson para cada comparación, con una ponderación según el tamaño del grupo, con objeto de determinar la fuerza de la asociación entre la mortalidad a 2 años y cada característica evaluada del país28.

La significación estadística bilateral se fijó en un valor de p <0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático STATA versión 15.1 (Stata Corp., Estados Unidos). Los resultados se presentan según lo indicado en las guías para la presentación de estudios observacionales (STROBE).

En total, se reclutó a 23.489 pacientes con SCA de 774 hospitales de 28 países de Europa y Latinoamérica (EPICOR: 555 hospitales, 20 países, n=10.567) y Asia (EPICOR Asia: 219 hospitales, 8 países, n=12.922). En comparación con los varones, las mujeres (n=5.712, 24,3%) eran de más edad, con más comorbilidades como hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes mellitus y cardiopatía previa, y presentaron con más frecuencia un SCA sin elevación del segmento ST. En las mujeres fue menos frecuente el empleo de tratamientos de reperfusión miocárdica o de revascularización coronaria, así como un tratamiento al alta basado en las guías (como ácido acetilsalicílico, algún inhibidor del P2Y12, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II) y medicación hipolipemiante. Al alta, hubo menos mujeres que presentaran una reducción de la FEVI. Puede consultarse una información más detallada sobre las características de los pacientes según el sexo en la tabla 1. En los 2 años siguientes al alta, habían fallecido 366 mujeres (6,4%) y 879 varones (4,9%) (HR = 1,32; IC95%, 1,17-1,49; p <0,001). Sin embargo, tras aplicar un ajuste por las demás variables basales, las mujeres presentaron un riesgo de mortalidad más favorable (HR ajustada = 0,76; IC95%, 0,67-0,87; p <0,001).

Los valores de la RNB y el índice de Gini para cada país se presentan en la tabla 2 del material adicional. En la tabla 3 del material adicional se muestra la clasificación de los países en terciles según la RNB y el índice de Gini. En la figura 1 se presentan las curvas de supervivencia y los valores de HR bruta (IC95%) según el sexo para cada nivel de análisis (RNB e índice de Gini). De manera resumida, las tasas de mortalidad fueron más altas en las mujeres que entre los varones de los países con menor riqueza (HRpaísesconbajonivelderiqueza = 1,44; IC95%, 1,25-1,67; p <0,001) o con mayor índice de desigualdad de ingresos (HRaltoíndicededesigualdad = 1,48; IC95%, 1,27-1,72; p <0,001). La asociación entre sexo y riesgo de mortalidad cambia de sentido al pasar de la HR bruta = 1,32 (IC95%, 1,17-1,49) a una HR ajustada = 0,76 (IC95%, 0,67-0,87) después de tener en cuenta los posibles factores de confusión, incluida la edad y las comorbilidades, pero también los tratamientos hospitalarios y al alta y las complicaciones agudas.

Figura 1.

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la mortalidad a 2 años según el sexo y el nivel socioeconómico del país. Riesgo bruto de mortalidad a 2 años, expresado mediante la hazard ratio (HR) univariante con su intervalo de confianza del 95% (IC95%).

(0.72MB).

Para evaluar la asociación de las diferencias entre sexos con la mortalidad a 2 años y cada uno de los niveles de clasificación de los países, se presentan gráficamente los valores de HR (mujeres frente a varones) para cada país respecto a sus correspondientes niveles de RNB e índice de Gini (figura 2). Se calculó el coeficiente de correlación de Pearson, y se obtuvo una correlación negativa entre el aumento del riesgo de mortalidad ajustado por países asociado con el sexo y la RNB (r=−0,50; p <0,001) y una correlación positiva con el índice de desigualdad de ingresos (r=0,42; p <0,001) (figura 2).

Figura 2.

Correlación del aumento del riesgo bruto de mortalidad a 2 años (hazard ratio [HR]) relacionado con el sexo con la renta nacional bruta per cápita del país (A) y el nivel de desigualdad de la riqueza del país medido por el índice de Gini (B). Correlación entre las HR (mujeres frente a varones) con ajuste completo para la mortalidad por cualquier causa a 2 años según la renta nacional bruta per cápita y la desigualdad de la riqueza del país (índice de Gini). Cada círculo corresponde a un país y su tamaño es proporcional al tamaño muestral (número de participantes incluidos en este registro en cada país). IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0.2MB).

Los análisis multivariantes según la RNB mostraron que las mujeres que vivían en los países con mayor riqueza tenían menos riesgo de mortalidad que los varones (HRpaísesconelevadonivelderiqueza = 0,60; IC95%, 0,40-0,90; p=0,014), mientras que esta ventaja era inferior en los países con un nivel de riqueza intermedio (HRpaísesconnivelderiquezaintermedio = 0,66; IC95%, 0,50-0,87; p=0,003) y aún menor en los países con el menor nivel de riqueza (HRpaísesconbajonivelderiqueza = 0,85; IC95%, 0,72-1,00; p=0,049); la prueba de tendencia de las HR, p=0,115 (figura 3). Al clasificar a los países como de RNB intermedia o alta según los datos del Banco Mundial, se observó una gran diferencia del riesgo de mortalidad entre las mujeres y los varones en los países con elevado nivel de riqueza (HRpaísesconelevadonivelderiqueza = 0,61; IC95%, 0,48-0,78; p <0,001), mientras que la diferencia fue inferior en los países de nivel de riqueza intermedio (HRpaísesconnivelderiquezaintermedio = 0,85; IC95%, 0,72-0,99; p=0,036; pinteracción global = 0,024). Las mujeres que vivían en los países con mayor índice de desigualdad mostraron una mortalidad ajustada similar a la de los varones (HRpaísesconaltoíndicededesigualdad = 0,87; IC95%, 0,74-1,03; p=0,106), mientras que las que vivían en países con una menor desigualdad de riqueza presentaron un riesgo ajustado de mortalidad a 2 años significativamente inferior (HRpaísesconíndicededesigualdadintermedio = 0,66; IC95%, 0,50-0,88; p=0,004; HRpaísesconbajoíndicededesigualdad = 0,53; IC95%, 0,36-0,81; p=0,003; prueba de tendencia de las HR, p=0,031) (figura 3). Se obtuvieron resultados coherentes tras eliminar del conjunto los factores de confusión de algunos factores clínicos pertinentes asociados con mala supervivencia a largo plazo después de un SCA (tablas 4-7 del material adicional). Los demás análisis de sensibilidad pusieron de manifiesto que las diferencias entre mujeres y varones en algunos tratamientos de interés (p. ej., la revascularización) fueron uniformes en las diversas categorías socioeconómicas (se trató a las mujeres con revascularización con menos frecuencia que a los varones en cada uno de los estratos) (figura 1 del material adicional). Además, se calcularon las diferencias en las tasas de incidencia de las mujeres y los varones mediante modelos de Poisson multivariantes con un ajuste por los 17 posibles factores de confusión. Este análisis detallado mostró que, aunque las tasas de incidencia diferían tanto en las mujeres como en los varones entre las diferentes categorías socioeconómicas, estas diferencias eran de magnitud distinta según el sexo.

Figura 3.

Gráfico de bosque con los valores de hazard ratio (HR) ajustada para el riesgo de mortalidad a 2 años, con evaluación de la interacción entre el sexo y el nivel socioeconómico del país. Evaluación de la interacción entre sexo y nivel socioeconómico por lo que respecta a: A: la riqueza nacional (se clasificó a los países en terciles de su renta nacional bruta per cápita), y B: la desigualdad en la riqueza (se clasificó a los países en terciles de su índice de Gini, una medida de la desigualdad de la riqueza). Riesgo de mortalidad a 2 años expresado mediante HR con su intervalo de confianza del 95% (IC95%) tras un ajuste por 17 factores predictores del riesgo incluidos en el modelo de riesgo de EPICOR (edad, fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja, ausencia de revascularización coronaria/trombolisis, elevación de la creatinina sérica al ingreso, puntuación baja de la EuroQol de 5 dimensiones, hemoglobina al ingreso baja, cardiopatía previa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica previa, elevación de la glucemia al ingreso, prescripción de fármacos diuréticos al alta, menor nivel de estudios, prescripción de un antagonista de la aldosterona al alta, índice de masa corporal bajo, complicaciones cardiacas hospitalarias, tipo de síndrome coronario agudo y clase de Killip). Además de estas covariables, se introdujeron en cada modelo de regresión, respectivamente, los términos de interacción «ingresos × sexo» y «desigualdad × sexo».

(0.32MB).

Este estudio tiene varias limitaciones. Dado el carácter observacional de los datos analizados, el diseño del estudio no permite mostrar una relación causal, sino solo una asociación entre las características sociodemográficas del país y las diferencias entre los sexos en la mortalidad a 2 años. No obstante, estos factores de exposición (niveles de riqueza y desigualdad en los ingresos) no pueden ser objeto de aleatorización y solo pueden evaluarse mediante este tipo de estudios epidemiológicos. Se habrían obtenido unas conclusiones más sólidas con registros diseñados específicamente para evaluar la asociación entre el nivel socioeconómico y las disparidades entre los sexos en los resultados individuales. En segundo lugar, aunque ambos registros se diseñaron para reclutar a pacientes representativos de centros representativos de cada país, no se puede descartar un sesgo respecto al tipo de hospitales en los que se reclutó a los pacientes19,20. Es probable que los pacientes de países con menor nivel de ingresos y mayor índice de desigualdad reclutaran a los pacientes más ricos, con lo que la interacción entre sexo y mortalidad podría haber sido aún mayor. Es necesaria cierta precaución para extrapolar nuestros resultados a otros países con características socioeconómicas similares. Por ejemplo, el índice Gini tiene ciertas limitaciones: a) el tamaño del país puede influir en el índice (los países más pequeños tienden a mostrar coeficientes más bajos debido a su menor diversidad, mientras que los países más grandes, más diversos, tienden a tener coeficientes más altos), y b) la composición de la población puede tener también alguna repercusión en el índice (las poblaciones de menos edad tienden a asociarse con una mayor desigualdad debido a sus menores ingresos, mientras que ocurre lo contrario en las poblaciones de más edad). Podría haber cierto grado de correlación entre los ingresos y la desigualdad de riqueza entre países. Por último, a pesar de la amplia representación geográfica, no se incluyeron en el estudio algunas regiones geográficas importantes.