Entre 2002 y 2010 se incluyó a los pacientes consecutivos de 2 unidades multidisciplinarias de IC del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario de Donostia (San Sebastián, España) y el Servicio de Cardiología del Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona, España). Formaron la población del estudio 686 pacientes (media de edad, 66,6 [intervalo, 21-96] años; mujeres el 32,7%) y el criterio principal de inclusión fue la presencia de IC según las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología, con independencia de su etiología, junto con la existencia de al menos 1 hospitalización por IC y/o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida16,17. La mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la IC hasta la inclusión en el estudio fue 8,0 [intervalo intercuartílico, 2,0-45,7] meses.

Se obtuvieron muestras de sangre de la vena antecubital en el momento de la inclusión en el estudio; se conservaron en hielo durante un máximo de 1-2 h antes de su procesamiento, se distribuyeron en alícuotas y se conservaron a −80°C hasta el momento de la determinación. Además, las muestras se analizaron por lotes, con objeto de reducir al mínimo las diferencias debidas al procesado y la conservación de las muestras.

El objetivo principal del estudio fue la mortalidad de causa cardiovascular y el objetivo secundario, la mortalidad por cualquier causa. Puede consultarse información complementaria en el material adicional.

Las concentraciones séricas de IGF-1, IGFBP2, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y troponina T de alta sensibilidad (TnTas) se determinaron mediante ELISA. Las concentraciones séricas de creatinina se analizaron con el método CREA y la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) se calculó con la ecuación de creatinina de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2009 (CKD-EPI)18. La presencia de ERC se estableció por una disminución de la TFGe (es decir, <60ml/min/1,73 m2)19. Para más información, véase el material adicional.

Los análisis se realizaron en todos los pacientes y también en los pacientes clasificados según la ausencia o presencia de ERC con disminución de la TFGe. Se demostró la normalidad de la distribución mediante las pruebas de Shapiro-Wilks o de Kolmogorov-Smirnov. Las variables de distribución no normal se examinaron tras una transformación logarítmica. Se elaboraron modelos de regresión lineal multivariables, con ajustes respecto a las covariables que eran significativas en los análisis univariables. Se determinaron los valores de corte óptimos para predecir los resultados de interés mediante un análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC), seguido del cálculo del estadígrafo J de Younden.

Se estimó la incidencia acumulada de mortalidad por cualquier causa con el método de Kaplan-Meier, y se evaluaron las diferencias sin ajustar mediante log-rank test. Se utilizaron modelos de regresión de Cox univariables y multivariables o de riesgos competitivos (Fine-Gray) con un ajuste para la muerte de causa no cardiovascular para calcular la hazard ratio (HR) o la sub-hazard ratio (SHR) y los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC95%) del riesgo de muerte por cualquier causa o de muerte de causa cardiovascular respectivamente. Los pacientes que no habían presentado el resultado evaluado fueron censurados para el análisis en la fecha del último seguimiento. Para determinar si la asociación de la IGFBP2 y el IGF-1 con los resultados de interés difería en función de la presencia de una ERC con disminución de la TFGe, se realizaron análisis de interacción cuantitativos con análisis de regresión de Cox o de riesgos competitivos en modelos en los que se incluyó la IGFBP2 o el IGF-1 como variables continuas, la ERC con disminución de la TFGe (sí/no) y sus respectivos términos de interacción. Se realizaron, además, análisis de interacción cualitativos mediante análisis de regresión de Cox o de riesgos competitivos en modelos que incluían la IGFBP-1 o el IGF-1 (≤ o > valor de corte determinado mediante los análisis de ROC), la ERC con disminución de la TFGe (sí/no) y sus respectivos términos de interacción.

Las características basales consideradas covariables se identificaron como significativas en análisis de Cox y de regresión de riesgos competitivos univariables de la mortalidad de causa cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa respectivamente (tablas 1 y 2 del material adicional), seguidos de una selección escalonada retrógrada con minimización del criterio de información de Akaike y fijando el valor de p en 0,15 para la eliminación. En los pacientes sin disminución de la TFGe, las covariables seleccionadas se incluyeron en 3 modelos diferentes, dado el bajo número de resultados de muerte de causa cardiovascular. En los pacientes con ERC y disminución de la TFGe, se eligió un primer modelo según el método previo y se consideró también un segundo modelo que incluía las covariables de interés clínico que eran significativas en los análisis univariables.

El valor adicional de la combinación de biomarcadores para la predicción del riesgo de los resultados de interés se evaluó con el estadígrafo c de Harrell y con los índices de discriminación integrada (IDI) y de reclasificación neta (IRN) continuos. Las estimaciones del estadígrafo c de Harrell se hicieron con el programa Stata somersd. La varianza de la estimación del IRN y la del IDI se calcularon mediante remuestreo (bootstrapping) (1.000 remuestras).

Los valores expresan media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], y las variables cualitativas se expresan mediante número y porcentaje. Se calcularon errores estándares robustos mediante la opción vce(cluster center) de Stata, teniendo en cuenta el efecto de agrupación debido a la inclusión de pacientes en 2 unidades multidisciplinarias de IC diferentes. La significación estadística se estableció en un valor bilateral de p de 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron con los programas SPSS (versión 15.0) y STATA (versión 12.1).

Para más información, véase la sección de análisis estadístico del material adicional.

La población de pacientes la formaron 686 pacientes, con una media de edad de 66,6 (intervalo, 21-96) años, mujeres el 32,7%. En la tabla 1 se muestran las características clínicas y ecocardiográficas de todos los pacientes con IC y de los pacientes clasificados en los 2 grupos: pacientes con ERC definida por la disminución de la TFGe (es decir, <60ml/min/1,73 m2) (n=290) y pacientes sin disminución de la TFGe (es decir, ≥ 60ml/min/1,73 m2) (n=396). En comparación con los pacientes sin disminución de la TFGe, los pacientes con ERC eran de más edad, tenían mayores concentraciones séricas de sodio y hemoglobina y una FEVI reducida y mostraban valores aumentados de potasio sérico y NT-proBNP y mayores tasas de hospitalización en los 3 meses previos, cardiopatía isquémica, hipertensión, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, enfermedad vascular periférica y tratamiento con diuréticos (tabla 1).

Los valores séricos de IGF-1 fueron similares en los 2 grupos, pero los de IGFBP2 en suero fueron mayores en los pacientes con ERC y disminución de la TFGe que en aquellos sin disminución de la TFGe (tabla 1).

En el total de pacientes, la IGFBP2 mostró una correlación inversa con la TFGe (figura 1A) y una correlación directa con la NT-proBNP (figura 1B). Los análisis de regresión múltiple que se muestran en la tabla 2 mostraron que la TFGe y la NT-proBNP eran factores predictivos del aumento de la IGFBP2 con independencia de las características de edad, índice de masa corporal, sodio sérico, hemoglobina, clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), el tiempo de evolución de la IC, la hospitalización en los 3 meses previos y la presencia de cardiopatía isquémica, hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y tratamiento con diuréticos. Tiene interés señalar que, de entre las variables antes mencionadas, la TFGe y la NT-proBNP eran las que explicaban un mayor porcentaje de la varianza de la IGFBP2 (tabla 2).

Figura 1.

Gráficos de regresión lineal entre la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) y la concentración de proteína 2 de unión al factor insulinoide de crecimiento (IGFBP2) (log2) (y=10,3-0,02x) (A) y entre la concentración de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) (log2) y la IGFBP2 (log2) (y=0,32x-5,62) (B) en el total de pacientes con insuficiencia cardiaca. Las líneas discontinuas corresponden a los límites de predicción del 95%.

(0.2MB).

Por otro lado, la concentración de IGF-1 circulante mostró una asociación con los parámetros edad, sexo femenino, clase de la NYHA, hospitalización en los 3 meses previos y tratamiento con bloqueadores beta y digoxina (tabla 3 del material adicional). Sin embargo, esta proteína no mostró asociaciones univariables con la TFGe ni con la NT-proBNP (tabla 3 del material adicional).

Durante una mediana de seguimiento de 3,5 (intervalo, 0,1-6) años, se produjo la muerte por causa cardiovascular de 98 pacientes (14,3%) y la muerte por cualquier causa de 177 (25,8%). En los pacientes sin disminución de la TFGe, la muerte de causa cardiovascular y la muerte por cualquier causa se dieron en 36 (9,1%) y 83 (21,0%) pacientes. En el grupo de ERC, la muerte de causa cardiovascular y la muerte por cualquier causa se dieron en 62 (21,4%) y 94 (32,4%) pacientes. En los análisis longitudinales se observó que los pacientes con ERC (y disminución de la TFGe) tenían unos riesgos de muerte de causa cardiovascular y de muerte por cualquier causa superiores que los demás pacientes sin disminución de la TFGe (figura 1 del material adicional).

Los análisis de regresión de Cox y de riesgos competitivos multivariables mostraron que, mientras que el aumento de la IGFBP2 y la disminución del IGF-1 se asociaban con la mortalidad por cualquier causa de manera independiente en un modelo basal que incluía los factores edad, índice de masa corporal, clase de la NYHA, TFGe, NT-proBNP (log2), hemoglobina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes mellitus y enfermedad vascular periférica, tan solo la IGFBP2 se asociaba con la mortalidad de causa cardiovascular de modo independiente de los parámetros edad, clase de la NYHA, TFGe, NT-proBNP (log2), hemoglobina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, miocardiopatía isquémica y tratamiento con diuréticos (tabla 3). Sin embargo, no se observó una mejora pronóstica significativa con la IGFBP2 añadida a cualquiera de los modelos basales considerados en los análisis de discriminación y reclasificación de IDI. No obstante, la IGFBP2 mejoró la discriminación de ambos resultados según los valores de IRN (p ≤ 0,05) (tabla 3).

Los valores de corte de la IGFBP2 y el IGF-1 para la predicción de la muerte de causa cardiovascular y la muerte por cualquier causa se calcularon con análisis ROC del total de pacientes (tabla 4 del material adicional). Con la aplicación de esos umbrales, se clasificó a 237 pacientes (34,5%) en el subgrupo de IGFBP2 alta y 316 (46,1%) en el subgrupo de IGF-1 bajo. Se realizaron análisis de interacción para determinar si las asociaciones entre el IGF-1 o la IGFBP2 y los resultados de interés podían verse influidos por la presencia de ERC (con disminución de la TFGe), considerando las concentraciones de estas proteínas como variables continuas o cualitativas (> o < valor de corte determinado en los análisis ROC) en análisis cuantitativos y cualitativos respectivamente. En los análisis ajustados según los modelos basales antes mencionados (seleccionados para cada resultado de interés en la población total), se observó una interacción significativa en cuanto a la influencia de la ERC en la asociación entre la IGFBP2 y la muerte de causa cardiovascular en los análisis cuantitativos (p=0,038) y cualitativos (p < 0,001) (X2=7,5; gl=2; pómnibus=0,023 para el efecto de interacción general en el análisis cualitativo). De hecho, mientras que en los pacientes sin disminución de la TFGe los valores de IGFBP2 elevados (superiores al valor de corte de 686 ng/ml) se asociaron con una subhazard ratio de 1,97 (IC95%, 1,58-2,47; p < 0,001) para el riesgo de muerte de causa cardiovascular (figura 2A del material adicional), en los pacientes con ERC los niveles de IGFBP2 aumentados se asociaron con una subhazard ratio de 6,48 (IC95%, 3,21-13,0; p <0,001) (figura 2B del material adicional). Además, en la figura 2C del material adicional se muestra que los pacientes que presentaban tanto cifras de IGFBP2 altas con una TFGe <30ml/min/1,73 m2 fueron los que presentaron la mayor tasa de mortalidad de causa cardiovascular (40,6%). Por lo que respecta a la asociación entre la IGFBP2 y la muerte por cualquier causa, no se observaron interacciones en los análisis cualitativos (p=0,78) o cuantitativos (p=0,63).

No hubo interacciones significativas en cuanto a la influencia de la ERC en la asociación entre el IGF-1 y los resultados de interés en los análisis cuantitativos (muerte de causa cardiovascular, p=0,55; muerte por cualquier causa, p=0,99) o cualitativos (muerte de causa cardiovascular, p=0,72; muerte por cualquier causa, p=0,87).

Dado que la presencia de ERC puede influir en el posible valor pronóstico de la IGFBP2, se han realizado análisis longitudinales destinados a evaluar la asociación de la IGFBP2 con la muerte de causa cardiovascular (como resultado en el que se ha identificado una interacción) en los pacientes sin disminución de la TFGe y en pacientes con ERC (y disminución de la TFGe) por separado.

El análisis ROC mostró que el área bajo la curva (AUC) correspondiente a la IGFBP2 para la predicción de la muerte de causa cardiovascular en los pacientes sin disminución de la TFGe fue de 0,674 (IC95%, 0,585-0,763; p=0,001) y el mejor valor de corte fue el de 564 ng/ml, con una sensibilidad del 61,1% y una especificidad del 69,7%. Empleando este umbral, 131 pacientes (33,1%) quedaban incluidos en el subgrupo de IGFBP2 alta.

Los análisis ajustados mostraron la existencia de asociaciones independientes de la variable de la IGFBP2 tanto continua como cualitativa (inferior o superior a 564 ng/ml) con la muerte de causa cardiovascular en pacientes sin disminución de la TFGe (figura 2A-C y tabla 5 del material adicional). Sin embargo, no se observó ninguna mejora pronóstica significativa al añadir la variable IGFBP2 tanto continua como cualitativa a ninguno de los modelos basales considerados en los análisis de discriminación y reclasificación de IDI, si bien se observaron valores del IRN significativos para la variable IGFBP2 cualitativa (tabla 5 del material adicional).

El análisis ROC mostró que el AUC correspondiente a la IGFBP2 en cuanto a la predicción de la muerte de causa cardiovascular en pacientes con ERC fue de 0,730 (IC95%, 0,667-0,794; p <0,001) y que el mejor valor de corte fue el de 726 ng/ml, con una sensibilidad del 83,9% y una especificidad del 59,3%. Empleando este umbral, 145 pacientes (50,0%) quedaban incluidos en el subgrupo de IGFBP2 alta.

Los análisis ajustados mostraron la existencia de asociaciones de la variable IGFBP2 tanto continua como cualitativa (inferior o superior a 726 ng/ml) con la muerte de causa cardiovascular en pacientes con ERC y TFGe reducida tras el ajuste por las covariables del modelo 1 (edad, NYHA, miocardiopatía isquémica, TFGe y NT-proBNP) y del modelo 2 (hemoglobina, diabetes mellitus, tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA]/antagonistas del receptor de la angiotensina II [ARA-II]) (figura 2C,D y tabla 4). Además, el estadígrafo c de Harrell indicó una mejora significativa de la discriminación en la predicción de la muerte de causa cardiovascular tras la adición de las variables de la IGFBP2 continua y cualitativa a los modelos basales (tabla 4). Además, los índices IDI e IRN indicaron que la adición de la IGFBP2 a los modelos basales mejoró la capacidad de predicción de la mortalidad de causa cardiovascular en los pacientes con ERC (tabla 4).

Figura 2.

Valores de subhazard ratio (sHR; líneas continuas) e intervalos de confianza del 95% (líneas discontinuas) para la asociación entre la concentración inicial de proteína 2 de unión al factor insulinoide de crecimiento (IGFBP2) y la muerte de causa cardiovascular (CV) en pacientes con insuficiencia cardiaca sin disminución de la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe ≥ 60ml/min/1,73 m2) tras un ajuste por la edad y el sexo (A), el sodio sérico y la clase funcinal de la NYHA (B) y cardiopatía isquémica y fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) (log2) (C), y en pacientes con IC y enfermedad renal crónica (ERC) con disminución de la TFGe (< 60ml/min/1,73 m2) tras un ajuste por edad, NYHA, miocardiopatía isquémica, TFGe y NT-proBNP (log2) (D), y tras un ajuste por hemoglobina, diabetes mellitus y tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o un antagonista del receptor 1 de la angiotensina II (E). En cada modelo, se modelizaron los valores basales de IGFBP2 con splines cúbicos restringidos, con 3 nudos en los modelos de regresión de riesgos competitivos (Fine-Gray), en los que el evento competitivo era la muerte de causa no cardiovascular. Se fijó como nivel de referencia el centil 25 en la población total (324 ng/ml, línea vertical discontinua). Todos los gráficos se truncaron en el centil 75 (831 ng/ml). La línea horizontal indica una sHR = 1.

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