Este estudio se llevó a cabo en Galicia, región del noroeste de España con una población de cerca de 3 millones de habitantes, casi todos ellos (98%) atendidos por el Sistema Nacional de Salud, que se financia en gran parte mediante impuestos. Aunque los pacientes deben pagar entre el 0 y el 60% del coste de los medicamentos, dependiendo de su renta, las visitas médicas son gratuitas. El Servizo Galego de Saúde (SERGAS), que forma parte del Servicio Nacional de Salud, lleva un registro electrónico de la historia clínica de todos los pacientes. Este registro incluye toda la información sobre la asistencia clínica prestada a los diferentes niveles del proceso de atención sanitaria, tanto en atención primaria como en los hospitales (pruebas diagnósticas, prescripción de medicamentos, códigos de la Clasificación Internacional de Atención Primaria, hospitalizaciones, etcétera).

Se llevó a cabo un estudio de casos y controles de base poblacional, utilizando un enfoque epidemiológico19. Este diseño se caracteriza por el uso de datos de una muestra representativa de todos los casos (en este estudio, con un muestreo exhaustivo) de una población definida e identificada de forma precisa (es decir, la población atendida por el Sistema de Salud de Galicia) y la compara con los datos de personas (controles) elegidos aleatoriamente de la misma población que la de los casos (estudios de casos y controles, de base poblacional). Según Rothman, este diseño se puede considerar la opción más deseable para un estudio de casos y controles20. El periodo de estudio fue el comprendido entre marzo y diciembre de 2020.

Para abordar los diversos objetivos del estudio, se llevaron a cabo 4 subestudios con el fin de analizar la asociación entre el consumo crónico de antiagregantes plaquetarios y: a) la gravedad de la COVID-19 (riesgo de hospitalización y mortalidad); b) susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2, y c) progresión a la COVID-19 grave.

Para estudiar la gravedad de la enfermedad en relación con el riesgo de hospitalización, los casos se definieron como pacientes ingresados en cualquier hospital del SERGAS por COVID-19 y confirmada con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), durante el periodo comprendido entre el estallido de la pandemia y el 31 de diciembre de 2020, ambos inclusive. El tiempo transcurrido entre la fecha de la prueba de PCR positiva y la hospitalización21 se limitó a un máximo de 10 días con objeto de excluir los posibles casos que pudieran haber sido ingresados por razones distintas de la infección por la COVID-19. Con la finalidad de mejorar la eficiencia del análisis del riesgo de hospitalización, los controles se seleccionaron aleatoriamente y se emparejaron con los casos según la edad, el sexo y el centro de atención primaria. Se seleccionaron hasta 20 controles por cada caso.

Para evaluar la gravedad de la enfermedad en relación con la mortalidad, los casos se definieron como cualquier persona que falleciera durante el ingreso hospitalario con una prueba de PCR positiva confirmada para COVID-19 en 2020. Los controles fueron las mismas personas que se utilizaron para evaluar el riesgo de hospitalización por la COVID-19.

Para evaluar la susceptibilidad, los casos se definieron como cualquier persona con un diagnóstico de COVID-19 confirmado por una prueba de PCR positiva (estando hospitalizada o no) durante el periodo del estudio21. Se utilizaron como controles a las mismas personas que se utilizaron para evaluar el riesgo de hospitalización, caracterizadas por la ausencia de antecedentes de una prueba de PCR positiva.

Para evaluar la progresión a COVID-19 grave, los casos se definieron como cualquier persona hospitalizada por la COVID-19 confirmada por una prueba de PCR positiva en 2020 (estando hospitalizada o no) y los controles fueron todos los pacientes con una prueba de PCR positiva para COVID-19 confirmada no hospitalizados en 2020. En este modelo, los casos no se emparejaron con los controles.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de Galicia (referencia 2020/349), certificado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), y se llevó a cabo cumpliendo los principios de la Declaración de Helsinki y la legislación actual sobre investigación biomédica. El protocolo del estudio está registrado en el EU Electronic Register of Post-Authorisation Studies22. Se realizó una extracción automática de los datos y una anonimización para garantizar que los participantes incluidos no pudieran ser identificados y, por consiguiente, no fue necesario obtener su consentimiento informado.

Todos los datos fueron extraídos de forma semiautomática por una empresa de servicios de tecnología de la información (IT) independiente a partir de los Sistemas de Información y Análisis Complejos (SIAC) utilizados por el SERGAS. El SIAC actúa como almacén de datos que guarda la información para la gestión de varios sistemas (dispensación de medicamentos, diagnósticos y hospitalizaciones, entre otros). Las series de datos generadas y analizadas durante el presente estudio no son de dominio público debido a las Restricciones de los Sistemas de Salud Pública Gallegos.

Las variables de exposición fueron los antiagregantes plaquetarios (código de ATC B01AC). Se incluyeron concretamente el clopidogrel (B01AC04), el ácido acetilsalicílico (B01AC06) y el triflusal (B01AC18). El uso de un tipo de antiagregante plaquetario no implica que el paciente no pueda utilizar otro tipo de antiagregante plaquetario. Se registraron los prescritos y dispensados a los casos y los controles a lo largo de todo el periodo de estudio, junto con el uso de cualquier otra medicación en los 6 meses previos a la fecha índice. La fecha índice se definió como el 10.° día antes de la fecha de la prueba de PCR positiva para los casos y el mismo día de la fecha índice para los casos emparejados del modelo de hospitalización para los controles.

Como covariables del estudio, se registraron los datos demográficos y antropométricos, las variables clínicas de la COVID-19 (si procedía) y la fecha de hospitalización, las comorbilidades (hipertensión, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, obesidad, cardiopatía isquémica, ictus, insuficiencia cardiaca, fibrilación auricular, insuficiencia renal crónica, cáncer, asma, tabaquismo actual) y la exposición a otros medicamentos (antihipertensivos, diuréticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, hipolipemiantes, anticoagulantes y glucocorticoides) prescritos y dispensados a cada uno de los participantes. Se utilizó la polimedicación (número de medicaciones diferentes prescritas y dispensadas para enfermedades crónicas en los últimos 6 meses previos a la fecha índice) como indicador indirecto del grado de cronicidad en los pacientes23.

Para realizar el análisis estadístico, se utilizaron modelos mixtos lineales generalizados24 con la función de vínculo binomial. El motivo del uso de estos modelos fue la estructura de los datos y sus muchas ventajas respecto a la regresión condicional24–26. La variable independiente utilizada para construir los modelos fue la dispensación de clopidogrel, ácido acetilsalicílico y triflusal frente a la ausencia de ella. Para la creación de los modelos, se consideraron los cuatro niveles siguientes: paciente; estratos de casos y controles (caso y control emparejado); centro de salud, y ola pandémica. Se utilizaron efectos aleatorios para evaluar el efecto de la ola de la pandemia y efectos aleatorios anidados para los pacientes, los estratos de casos y controles y el centro de salud. Se partió del supuesto de que el efecto de la exposición en la probabilidad de ser un caso (ajustado para las covariables) pudiera ser diferente en las distintas olas de la infección. Se aplicaron ajustes para las posibles variables causantes de confusión, incluidas las de edad, sexo, comorbilidades, tabaquismo y cada tratamiento farmacológico adicional. Los resultados se expresan en forma de valores de odds ratio ajustada (ORa) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC95%). Se obtuvieron estimaciones ajustadas del efecto del tratamiento antiagregante plaquetario dispensado en comparación con la ausencia de todo tratamiento farmacológico antiagregante plaquetario. Los modelos se estimaron con el empleo de la función glmer del paquete informático R Ime427 (R Software versión 4.1.0).

Para los fines del análisis, el estudio incluyó a 3.060 casos con una prueba de PCR positiva que habían sido hospitalizados. El grupo de control lo formaron 56.785 controles sin ninguna prueba de PCR positiva. Después del ajuste, el triflusal (OR=1,97; IC95%, 1,27-3,04) se asoció a un aumento del riesgo de hospitalización. En cambio, el uso de ácido acetilsalicílico (OR=0,97; IC95%, 0,86-1,09) y el de clopidogrel (OR=0,92; IC95%, 0,72-1,18) no mostraron ningún efecto de riesgo estadístico (tabla 3). Los resultados principales se presentan en la figura 1.

Figura 1.

Figura central. Principios activos y resultados de la COVID-19.

(0.22MB).

Para los fines de este análisis, hubo 413 casos hospitalizados con una PCR positiva que fallecieron y 7.408 controles sin ninguna prueba de PCR positiva. No se observaron resultados significativos con ninguno de los fármacos antiagregantes plaquetarios, es decir, triflusal (OR=2,23; IC95%, 0,89-5,55), ácido acetilsalicílico (OR=1,13; IC95%, 0,86-1,48) y clopidogrel (OR=0,94; IC95%, 0,57-1,56) (tabla 3).

Para los fines de este análisis, hubo 29.817 casos con una prueba de PCR positiva (3.060 hospitalizados y 26.757 no hospitalizados) y 56.785 controles sin ninguna prueba de PCR positiva. Tras el ajuste, el triflusal aumentó el riesgo de infección por el virus (OR=1,45; IC95%, 1,07-1,96), mientras que el ácido acetilsalicílico (OR=0,92; IC95%, 0,86-0,98) parecía que reducía la susceptibilidad a la infección de COVID-19. El uso de clopidogrel (OR=0,94; IC95%, 0,81-1,1) no mostró efectos estadísticamente significativos sobre el riesgo (tabla 4).

Para este análisis, hubo 3.060 casos con una prueba de PCR positiva que fueron hospitalizados y 26.757 controles con PCR que no fueron hospitalizados. Tras el ajuste, el uso de triflusal (OR=1,42; IC95%, 0,8-2,51), ácido acetilsalicílico (OR=1; IC95%, 0,87-1,15) o clopidogrel (OR=0,93; IC95%, 0,68-1,28) no mostró ningún efecto estadísticamente significativo sobre el riesgo (tabla 4).

Uno de los puntos fuertes más importantes de nuestro estudio es el gran tamaño de la muestra (más de 86.000 participantes), que se alcanzó mediante un método de muestreo exhaustivo, lo que nos permitió incluir a todos los casos con un diagnóstico de COVID-19 de Galicia en 2020.

Otro punto fuerte es el ajuste aplicado respecto a la presencia de variables causantes de confusión (datos sociodemográficos, comorbilidades y uso de otros fármacos). Esto permitió estimar con precisión la posible asociación entre el uso crónico de cada tipo de antiagregante plaquetario y el proceso de la enfermedad de la COVID-19.

Además, la medición de la variable de exposición se basó en datos correspondientes a fármacos que actualmente se dispensan en las farmacias, y no se basan en las prescripciones (como ocurre en otros estudios), lo cual reduce el riesgo de mala clasificación.

No obstante, no se puede descartar por completo la existencia de factores de confusión residuales derivados de variables del estudio no medidas o mal clasificadas, dado que no se dispuso de datos que permitieran medir la gravedad de las comorbilidades asociadas a una mayor gravedad de la COVID-19. Sin embargo, esto ocurre en todos los estudios de observación en los que puede disponerse de bases de datos secundarias.

Además, los controles no se emparejaron con casos equiparables en las cohortes utilizadas para el estudio de la susceptibilidad y la progresión a COVID-19 grave. No obstante, muchos autores señalan que esto no reduce en modo alguno la validez de los estudios, ya que la ausencia de emparejamiento por características equiparables podría deteriorar la eficiencia de un estudio, pero no aumenta el riesgo de sesgo20,23. Además, en 2020 las hospitalizaciones habrían sido proporcionales a los casos de COVID-19.

La falta de pruebas diagnósticas suficientes en los meses iniciales de la pandemia podría haber llevado al hecho de que algunos de los participantes con COVID-19 asintomática se hubieran asignado al grupo de control. De hecho, algunos participantes a los que no se realizó una prueba de PCR pueden haber tenido en realidad COVID-19, lo cual comportaría un error de clasificación en los resultados. Sin embargo, no existe razón alguna para creer que esta mala clasificación hubiera sido diferente según el grupo de exposición (triflusal, ácido acetilsalicílico y clopidogrel, sin ningún antiagregante plaquetario), por lo que las estimaciones del efecto no estarían sesgadas36. Asimismo, en estas pruebas no se detectaba la carga viral. Dado el bajo número de participantes tratados con triflusal, no se obtuvieron resultados concluyentes en el análisis de la relación dosis-respuesta. La base de datos que se utilizó en este estudio carecía de información sobre las indicaciones de los tratamientos prescritos, por lo que no pudimos aplicar un ajuste respecto a las posibles indicaciones. Por último, no se incluyó la raza como covariable. No obstante, en nuestra área geográfica, prácticamente la totalidad de la población es caucásica.