Los análisis genéticos de las enfermedades cardiacas hereditarias constituyen una pieza fundamental del puzle diagnóstico al que se enfrenta el clínico y ayudan a conocer de manera más precisa la etiología subyacente de cada enfermedad. Es ya parte imprescindible de su abordaje, complementaria al resto de pruebas, no solo para el paciente, sino también y sobre todo para su familia, dada la alta frecuencia de afección en relación con el tipo de herencia de estas cardiopatías, mayoritariamente autosómico dominante. Además, cada vez es más evidente que la genética también ayuda a precisar mejor el pronóstico de nuestros pacientes e incluso a guiar el tratamiento, que sin duda está avanzando hacia una medicina personalizada1.

Pero el problema al que nos enfrentamos actualmente los clínicos es la interpretación de la gran cantidad de variantes genéticas que habitualmente se pueden hallar, merced al gran avance en el diagnóstico genético mediante las últimas técnicas de secuenciación masiva (next generation sequencying), y a las que debemos dar un significado de patogenicidad o no. Es un auténtico reto en la medicina moderna que precisa de amplio conocimiento y especialización. Los estudios que recopilan información de centros con gran volumen ofrecen una oportunidad única de compartir experiencia y avanzar en el conocimiento2.

Un paradigma de avance en los últimos años, en relación con el mayor conocimiento sobre el genotipo-fenotipo en las miocardiopatías, es el caso del gen FLNC, que codifica la proteína filamina C, la cual se expresa en el músculo cardiaco y esquelético. Las mutaciones en este gen se han asociado clásicamente con miopatías esqueléticas y, en los últimos años, miocardiopatías y muerte súbita3.

La filamina C está formada por una región de unión a actina, 2 regiones bisagra y 1 dominio con 24 repeticiones de inmunoglobulina-like. La filamina C se expresa principalmente en los músculos cardiacos y esqueléticos y funciona en los discos Z y las regiones subsarcolémicas. En los discos Z la filamina C interactúa con varias proteínas relacionadas con miocardiopatías, como las calsarcinas (relacionadas con miocardiopatía hipertrófica [MCH]), la miopaladina (relacionada con la miocardiopatía restrictiva [MCR]), cypher (relacionada con miocardiopatía no compactada [MCNC]) y actina (relacionada con miocardiopatía dilatada [MCD]). Además, la filamina C se une al sarcolema vía integrina-1β y sarcoglicano-δ (parte del complejo muscular de la distrofina). El gen FLNC, que codifica la filamina C, está compuesto por 48 exones y está localizado en el cromosoma 7q32-35. Las mutaciones en FLNC resultarían en la formación de agregados proteicos intracelulares y desorganización del sarcómero. Es conocido que la mayoría de las variantes patogénicas en FLNC que producen miocardiopatía se localizan en los dominios de unión a la actina, ROD1 y ROD2, que se consideran regiones calientes4.

La mayoría de los artículos publicados establecen una amplia evidencia sobre la correlación genotipo-fenotipo entre variantes truncantes en FLNC y fenotipos solapados agresivos de miocardiopatía arritmogénica (MCA), MCD o MCR en ausencia de miopatía esquelética. Sin embargo, también se ha vinculado la presencia de variantes missense con un fenotipo de MCH, si bien este aspecto genera ciertas dudas, dado que no hay tanta evidencia. De hecho, es criticable que algunas variantes missense clasificadas previamente como patogénicas son actualmente variantes de significado incierto tras aplicar los criterios del American College of Medical Genetics (ACMG)5. De hecho, en esos estudios no se demostraba claramente cosegregación de las variantes con el fenotipo. Además de la variabilidad en el fenotipo, también se halla variabilidad en el tipo y la localización de las variantes en FLNC. Por ello son necesarios más estudios clínicos y funcionales que caractericen mejor estas variantes y su posible patogenicidad. Hay asimismo pocos estudios histopatológicos de biopsias endomiocárdicas, que también podrían ayudar.

Cabe destacar en primer lugar el estudio de Ortiz-Genga et al.6, que analizaron el gen FLNC en más de 2.800 pacientes con distintas cardiopatías heredables. Identificaron 23 variantes de tipo truncamiento en 28 familias. Las mutaciones cosegregaban claramente con un fenotipo solapado de MCD/MCA del ventrículo izquierdo, con una penetrancia> 97% en portadores mayores de 40 años, y que tenían en común la presencia de dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, fibrosis intramiocárdica, alta carga de arritmias ventriculares y antecedentes de muerte súbita familiar. Destaca en esta serie la ausencia de miopatía esquelética, tradicionalmente asociada con mutaciones en FLNC. Asimismo llama la atención en ese trabajo la ausencia de agregados de filamina en los estudios histopatológicos, como sería de esperar. El fenotipo descrito en definitiva consistiría en un solapamiento entre MCD y MCA, con grandes semejanzas con las laminopatías y desminopatías.

Más recientemente Gigli et al.7 describen una cohorte de 85 pacientes con truncamientos en FLNC y fenotipo de MCD o MCA (la mayoría izquierdas), con un mal pronóstico por muy alta incidencia en el seguimiento de arritmias ventriculares malignas, muerte súbita o trasplante cardiaco.

En referencia a estudios previos que han relacionado variantes missense en FLNC y MCH, estas variantes se asocian principalmente con MCH con una prevalencia variable del 1,3 al 8,7% en varias cohortes8–11. Dos estudios, sin embargo, no detectaron apenas variantes missense en FLNC de pacientes con MCH, lo que pone en cuestión la importancia de este tipo de variantes en este gen9,12. Si se tiene en cuenta solamente las publicaciones con estudios funcionales y/o con cosegregación demostrada, solo 13 de las 54 variantes missense descritas serían probablemente patogénicas8–11 y las demás (según los criterios actuales de la ACMG) se clasificarían individualmente como variantes de significado incierto. Cabe destacar, por otra parte, el importante agrupamiento de variantes missense en el dominio ROD2 de FLNC, que es un dominio importante para la señalización celular, lo que lleva a pensar, colectivamente, que las variantes missense en el dominio ROD2 tienen una mayor probabilidad de ser patogénicas para la MCH.

A diferencia de los hallazgos histológicos en otras miocardiopatías asociadas con truncamientos en FLNC (MCD/MCA), Valdés-Mas et al.11 sí hallaron grandes agregados de la proteína filamina C mutada (en pacientes in vivo y en cultivos celulares que expresan variantes FLNC mutadas in vitro), así como desorganización miocitaria y fibrosis en ausencia de miopatía esquelética manifiesta. También, llamativamente, los individuos con MCH y variantes missense en FLNC parecían ser más propensos a las arritmias ventriculares y la muerte súbita. Se hipotetiza que, a diferencia de las variantes truncantes, las missense conducirían a fenotipos de pérdida de función en MCH, aunque las consecuencias precisas de estas mutaciones en FLNC siguen sin conocerse claramente. En otro estudio, por el contrario, Gómez et al.10 encontraron que la mayoría de las variantes de FLNC halladas estaban asociadas con formas leves de MCH y mostraban una penetrancia reducida. De hecho, tanto en este estudio como en el de Cui et al.9, las características clínicas de los pacientes con MCH con mutaciones en FLNC no eran significativamente diferentes de las de otros pacientes con MCH, todo lo contrario que en el trabajo de Valdés-Mas et al.11. De todos modos, si bien queda mucho por conocer, se puede afirmar que, por un lado, al comparar estos 2 tipos de variantes, los pacientes con truncamientos tienen más riesgo de muerte súbita que los portadores de variantes missense y, por otro, se han descrito ya varios casos de portadores de variantes missense en FLNC con fenotipos solapados, incluso casos de arritmias sin anomalías estructurales detectables, cardiopatías congénitas, prolapso valvular mitral, MCR y MCNC. Por lo tanto, el abanico de fenotipos que es posible encontrar asociados con mutaciones en este gen es muy amplio, y estos exigen un mayor conocimiento. El solapamiento entre fenotipos, en muchas ocasiones, es la norma13–16.

Actualmente, FLNC y el gen de la titina (TTN) son los 2 únicos genes asociados con todo tipo de miocardiopatías, incluidas la MCD, la MCA, la MCH, la MCR y la MCNC. Tal asociación con fenotipos miocárdicos diferentes destaca la variedad de funciones intracelulares de la filamina C determinado por la estructura compleja de la proteína y la presencia de diversos dominios funcionales afectados por mutaciones.

Existen varias líneas de investigación básica en esta patología, que incluyen el papel de la proteína filamina C en la estabilización del disco Z, la discrepancia entre su alta movilidad y su papel en el mantenimiento de la estructura de los sarcómeros, el papel de la agregación de filamina C durante la patogénesis y las diferencias en los órganos diana (músculo esquelético, corazón o ambos) entre las variantes de FLNC. El conocimiento de estos mecanismos conducirá al desarrollo acertado de nuevos tratamientos para abordar estas enfermedades, que incluye la edición del genoma, como el sistema CRISPR/Cas9 y, en definitiva, los tratamientos personalizados17.

En el excelente artículo de Bermúdez-Jiménez et al.18 publicado recientemente en Revista Española de Cardiología, se ahonda y se clarifican aspectos relacionados con la correlación genotipo-fenotipo en variantes missense en FLNC y desarrollo de MCH que, como ya se ha comentado, hasta ahora aportaba pocas luces y muchas sombras. Se trata de un estudio multicéntrico retrospectivo (7 centros, la mayoría españoles) en 21 familias con MCH o MCR de rasgos miocárdicos particulares y portadores de variantes missense en FLNC, en concreto en el dominio ROD2. En total se analizan 9 variantes en esta región del gen. Asimismo aportan información histológica en 3 corazones explantados; si bien es un número pequeño, no por ello el aporte deja de ser interesante, y además transfectan plásmidos con variantes missense de FLNC que se analizan con microscopía confocal. Describen un fenotipo muy característico en esta cohorte, que se presenta en 20 individuos de 11 familias (el 52% de la cohorte) y que consiste en MCH/MCR e hipertrabeculación ventricular izquierda con imagen característica en dientes de sierra. Este fenotipo podría ser ciertamente una variante de MCNC (aunque los autores afirman que no cumplen criterio diagnóstico) o más bien un solapamiento entre MCH/MCR/MCNC, asociado todo ello con mal pronóstico por alta frecuencia de insuficiencia cardiaca, necesidad de trasplante cardiaco o muerte. Esto distingue a esta entidad de una MCH clásica, o en todo caso se asemeja a la MCH por mutaciones en TNNT2 o TNNI3, que comparten ese fenotipo agresivo de aparición a edades jóvenes. Muchas de estas variantes (un total de 5) son de novo, lo que por un lado apunta a patogenicidad de estas variantes según la ACMG5, pero a su vez limita el estudio de segregación en este estudio a solo 6 familias, en las que además esta es más bien leve, y no se puede concluir rotundamente que cosegregan bien variante y fenotipo. De las 9 variantes descritas en este estudio, solo consiguen establecer su patogenicidad en 4 de ellas, y catalogan el resto como variantes de significado incierto. En este trabajo18, al igual que en algunos otros precedentes11, tampoco se observan agregados proteicos de filamina C en las células analizadas.

En conclusión, si bien el trabajo de Bermúdez-Jiménez et al.18 aporta un mayor conocimiento, se nos plantean todavía múltiples preguntas sobre este tema, que requieren profunda investigación en futuros estudios. Por ejemplo, sigue siendo desconocido por qué las diferentes variantes en FLNC pueden producir tanta variabilidad en los fenotipos. Pese a ello, es lógico pensar que el uso de modelos adecuados de cultivo celular en combinación con estudios en animales nos permita en el futuro conocer mejor los mecanismos patogénicos de las diferentes filaminopatías. El artículo de Bermúdez-Jiménez et al.18 se suma a los previos que relacionan MCH y FLNC y proporciona datos funcionales muy interesantes que respaldan la conclusión de que algunas variantes missense en FLNC son causales de MCH. Todo ello ayudará a seguir desarrollando un modelo de medicina personalizada cuyo objetivo final serán las nuevas terapias específicas.