La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte prematura de adultos en todo el mundo y supone más del 30% del total de muertes1. En las últimas décadas, se ha descrito una reducción de la mortalidad cardiovascular en los países desarrollados, lo cual subraya la importancia de la prevención secundaria2. Las guías internacionales indican que el tratamiento farmacológico cardioprotector más eficaz para la prevención secundaria incluye el uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), estatinas y ácido acetilsalicílico a dosis bajas3–5. Lamentablemente, solo alrededor del 50% de los pacientes con una enfermedad cardiovascular establecida en países de renta alta y hasta el 5% en los países de renta baja reciben un tratamiento a largo plazo con la medicación recomendada por las guías, consistente en fármacos para la reducción de la presión arterial (PA), estatinas y antiagregantes plaquetarios6. Además, el registro EUROASPIRE V ha mostrado recientemente que solo el 48 y el 29% de los pacientes con enfermedad coronaria alcanzan los objetivos de reducción de, respectivamente, la PA y el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL)7. Por consiguiente, es imprescindible mejorar la consecución de los objetivos relativos a los factores de riesgo cardiovascular8,9.

Diversos estudios han puesto de manifiesto que la combinación de estatinas, fármacos antihipertensivos y ácido acetilsalicílico en un mismo comprimido facilita la consecución de los objetivos del tratamiento de la PA, el cLDL y la antiagregación plaquetaria simultáneamente, en comparación con lo que se observa con el tratamiento mediante 1 o 2 de esos fármacos10–14. En consecuencia, la combinación de estos 3 fármacos en un policomprimido podría ser una estrategia clave, aplicable a gran escala para contener la pandemia de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica8,9. De hecho, las guías indican que se puede considerar el uso del policomprimido para mejorar la adherencia y el control de los factores de riesgo3–5,15,16.

El estudio de los policomprimidos en diversos ensayos clínicos (13 hasta la fecha, que incluyen a casi 10.000 pacientes) ha mostrado una mejora en el control de los factores de riesgo10,12,13. El policomprimido del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) contiene ácido acetilsalicílico en dosis baja, ramipril y atorvastatina17, y a pesar de que se ha demostrado la bioequivalencia del policomprimido respecto a los 3 fármacos administrados solos17, no se han publicado estudios que hayan evaluado las posibles interacciones entre los 3 componentes cuando se administran juntos en un policomprimido. El presente estudio tiene por objetivo evaluar las interacciones farmacodinámicas entre los componentes del policomprimido del CNIC por lo que respecta a la reducción del cLDL y la PA sistólica (PAS) en comparación con los productos de referencia usados en monoterapia.

Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y con dosis repetidas, de 3 grupos paralelos con diseño de enriquecimiento de la muestra. El objetivo principal fue comparar las interacciones farmacodinámicas que se produjeran con el policomprimido del CNIC (efecto en la PAS y el cLDL) y los productos de referencia, es decir, la atorvastatina y el ramipril. Los objetivos secundarios fueron comparar los valores de PA diastólica (PAD), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), colesterol total y triglicéridos de los distintos grupos al final del estudio. Por último, se evaluó también la seguridad y la tolerabilidad de los medicamentos. Se inscribió a los pacientes en 41 centros/hospitales distintos de Estados Unidos.

Los principales criterios de inclusión fueron: personas de ambos sexos y edad ≥ 18 y <75 años, hipertensión en estadio 1 (PAS/PAD, 140-159/90-99mmHg) o hipertensión en estadio 2 (PAS/PAD, 160-179/100-109mmHg) y cLDL ≥ 100 mg/dl. Los principales criterios de exclusión fueron: índice de masa corporal> 35, PAS <140mmHg o PAD <90mmHg, hipertensión grave (PAS> 180mmHg y PAD> 110mmHg), cLDL <100mg/dl, triglicéridos ≥ 400 mg/dl y antecedentes de eventos cardiovasculares. El estudio se llevó a cabo cumpliendo los principios éticos de la Declaración de Helsinki aprobada por la World Medical Association en 1964 (y sus modificaciones posteriores) y fue aprobado por el comité de ética de investigación y la Food and Drug Administration antes de iniciarlo. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito tras una explicación detallada de los objetivos y el protocolo.

El diseño del estudio se presenta en la figura 1. El estudio constó de 3 fases consecutivas. La fase 1 consistió en un periodo de aclaramiento farmacológico de 4 semanas, seguido de un periodo de preinclusión de otras 4 semanas con ramipril en monoterapia (5mg de ramipril durante 1 semana y 10mg de ramipril durante 3 semanas), destinado a identificar a los pacientes con respuesta (fase 2). La respuesta de un paciente se definió como una disminución de la PAS ≥ 15mmHg después del periodo de preinclusión con ramipril (determinación realizada en la consulta). Solo se incluyó a los pacientes para quienes el investigador consideró segura la incorporación al periodo de aclaramiento farmacológico.

Figura 1.

Diseño del estudio. La fase 1 constó de un periodo de aclaramiento farmacológico, la fase 2 fue de monoterapia con ramipril y la fase 3, el periodo de tratamiento tras la aleatorización. MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial.

(0.14MB).

Los pacientes que mostraron respuesta al ramipril pasaron a la fase 3 del estudio, en la que se los aleatorizó en relación 1:1:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento durante 4 semanas: policomprimido del CNIC (ácido acetilsalicílico 100mg, atorvastatina 40mg y ramipril 10 mg), Altace (ramipril 10 mg) o Lipitor (atorvastatina 40 mg). Durante el estudio se supervisó la PA, y si un paciente tenía una PAS> 180mmHg o una PAD> 110mmHg (confirmada en 2 determinaciones), se le retiraba del estudio a criterio del investigador.

La determinación de la PA en la consulta se realizó al final del tratamiento con ramipril en monoterapia y la identificación de los pacientes con respuesta (visita 5, día 28±2 días). Esta determinación se basó en la media de 2 lecturas de la PA realizadas 2min después de que el paciente hubiera estado sentado durante 5min en un lugar tranquilo. La PAS para la evaluación de uno de los objetivos principales se determinó con la medición ambulatoria de la PA de 24 h basal (visita 3) y al final del estudio (visita 7). Los pacientes debían acudir al centro de estudio 24 h después de cada una de estas visitas para la retirada del dispositivo. Si fallaban las lecturas por razones técnicas, se realizaba una medición ambulatoria de la PA de 24 h adicional en un plazo de 24 a 72 h tras la visita programada. La medición ambulatoria de la PA de 24 h se realizó en un laboratorio central. Los procedimientos para el manejo correcto del dispositivo de monitorización ambulatoria de la PA de 24 h se detallaron en una guía específica.

Se calcularon los cambios del cLDL entre la situación inicial (visita 5) y el final del estudio (visita 7) con la fórmula de Friedewald.

El investigador realizó una supervisión cuidadosa de todos los posibles eventos adversos y adoptó las medidas clínicas necesarias para garantizar la seguridad de los participantes del estudio. Se registraron todos los eventos adversos, los eventos adversos graves y las muertes que tenían relación con el producto farmacéutico en investigación, así como los eventos adversos que motivaron el abandono prematuro del estudio.

En la figura 2 se muestra el diagrama de flujo del estudio. Se incluyó en el estudio a un total de 403 participantes. De ellos, se incluyó a 321 en la aleatorización: 105 participantes al grupo con el policomprimido del CNIC, y 108 al grupo con atorvastatina 40mg y 108 al grupo con ramipril 10mg, que se incluyeron en el análisis de la seguridad. En la población de análisis por protocolo se incluyó a 241 participantes sin transgresiones importantes de protocolo y con una buena adherencia al tratamiento (80-120%), que fueron 84 del grupo con el policomprimido del CNIC, 84 del grupo con atorvastatina y 73 del grupo con ramipril. No se retiró del estudio a ningún paciente a causa de una hipertensión grave.

Figura 2.

Diagrama de flujo del estudio. cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial; mITT: intención de tratar modificada; PAS: presión arterial sistólica; PI: producto en investigación; PP: por protocolo.

(0.54MB).

Las características demográficas y los tratamientos previos de la población para el análisis de la seguridad se resumen en la tabla 1. Los grupos de tratamiento estaban bien igualados. Los pacientes que presentaron una respuesta al ramipril en la fase de preinclusión mostraron una media de disminución de la PAS de 16,2±1,4mmHg (grupo con el policomprimido del CNIC), 19,6±12,9mmHg (grupo de atorvastatina) y 19,2±12,8mmHg (grupo de ramipril).

El cambio absoluto de la media ajustada de la PAS de 24 h respecto a la basal en el análisis de covarianza entre los participantes de los grupos de tratamiento con ramipril 10mg y con el policomprimido del CNIC fue de 1,77mmHg (–0,5 a 4,0), lo cual permite descartar la existencia de interacciones negativas de trascendencia clínica entre el ramipril y los demás componentes del policomprimido del CNIC. Los resultados mostraron una tendencia a una mayor reducción de la PAS (1,77mmHg) en el grupo con el policomprimido del CNIC que en el de ramipril solo (tabla 2). El cambio de la media ajustada de la PAD de 24 h respecto a la basal entre el grupo de ramipril 10mg y el del policomprimido del CNIC fue de 0,79 (–0,8 a 2,4). En la figura 3 se muestra el cambio absoluto de la PAS y la PAD al final del estudio.

Figura 3.

A: cambios absolutos (media de mínimos cuadrados±desviación estándar) de la PAS/PAD. B: cambios porcentuales de los parámetros lipídicos respecto a los valores basales con el policomprimido del CNIC (n=84), la atorvastatina 40mg (n=84) y el ramipril 10mg (n=73). cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; CT: colesterol total; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; TG: triglicéridos.

(0.22MB).

La media±desviación estándar del porcentaje de cambio del cLDL respecto al basal fue del 33,9±21,6% y el 29,2±25,8 en los grupos con el policomprimido del CNIC y con atorvastatina respectivamente. La media de mínimos cuadrados de la diferencia de cLDL en el cambio porcentual al final del tratamiento respecto a la situación inicial fue mayor, 7,0 [1,5-12,4] en el grupo del policomprimido, lo cual indica un efecto sinérgico entre los 2 componentes (ramipril y atorvastatina) del policomprimido del CNIC. Las reducciones de colesterol total y triglicéridos fueron también mayores en el grupo del policomprimido, lo cual indica un efecto sinérgico entre los componentes del policomprimido (media de mínimos cuadrados de la diferencia, 5,13 [0,9-9,4] y 16,20 [7,0-25,4] respectivamente). La diferencia entre los grupos en cuanto al cHDL fue menor (1,82 [–2,3 a 6,0]) (tabla 3). En la figura 3 se muestra el porcentaje de cambio de los parámetros lipídicos. Los resultados del análisis por intención de tratar fueron similares a los de la población de análisis por protocolo.

Por lo que respecta a la seguridad, 9 de los 321 participantes (2,8%) presentaron tras la aleatorización un total de 19 eventos adversos durante el tratamiento (EADT) relacionados con el tratamiento. En la tabla 4 se muestra el total de evenos adversos observados durante la fase de aleatorización en la población del análisis de la seguridad (la población del análisis de la seguridad se define como la formada por todos los pacientes aleatorizados que recibieron como mínimo 1 dosis de los medicamentos del estudio). Después de la aleatorización, el número de participantes con EADT relacionados con el tratamiento fue mayor en el grupo de atorvastatina 40mg (12; 11,1%) que en los del policomprimido combinado (5; 4,7%) y de ramipril 10mg (2; 1,8%). La mayor parte de los EADT fueron de poca intensidad. No hubo ninguna observación de interés en cuanto a los parámetros analíticos, las constantes vitales, la exploración física o el electrocardiograma. No se registró ninguna muerte durante el estudio.

Los resultados de nuestro estudio indican que puede descartarse la existencia de una interacción farmacocinética negativa entre los componentes del policomprimido (es decir, una disminución del efecto de reducción de la PA del ramipril a causa de una posible interacción con el ácido acetilsalicílico). Además, no se observaron diferencias significativas en el número total de participantes que presentaron EADT en el grupo con el policomprimido del CNIC en comparación con los grupos de ramipril y atorvastatina. Así pues, el policomprimido del CNIC debe considerarse al menos igual de seguro que los fármacos de referencia administrados solos.

Aunque los resultados de un estudio farmacocinético previo18 pusieron de manifiesto la bioequivalencia entre el policomprimido y los correspondientes componentes administrados solos, no se han presentado hasta ahora los resultados del estudio de interacción farmacodinámica. Se planteó la hipótesis de que el posible perjuicio en el efecto hipotensor se asociaba con los diferentes mecanismos de acción de los 2 componentes (IECA y ácido acetilsalicílico) en la producción de prostaglandinas. Por un lado, los IECA aumentan las concentraciones de bradicinina, con lo que fomentan la producción de prostaglandinas vasodilatadoras; por otro, el ácido acetilsalicílico inhibe la producción de prostaglandinas a través de su efecto en la actividad de la ciclooxigenasa19. Aunque algunos autores20 no han confirmado esta asociación negativa, otros apuntan a un efecto relacionado con la dosis al utilizar dosis medias a altas de ácido acetilsalicílico, pero no con las dosis bajas administradas de manera concomitante con los IECA21–23. Nosotros no observamos una interacción farmacodinámica negativa en nuestro estudio, aunque hubo una tendencia a una reducción más notable de la PAS en el grupo con el policomprimido del CNIC que en el grupo tratado con ramipril 10mg en monoterapia. Es de destacar que, tras la fase de preinclusión con ramipril, la disminución de la PAS fue menor en el grupo con el policomprimido del CNIC que en el de ramipril. Estas discrepancias podrían explicarse por las distintas técnicas de determinación utilizadas durante el estudio. Por último, 2 metanálisis realizados para evaluar las repercusiones de esta interacción descartaron la posibilidad de que el uso concomitante de los 2 medicamentos tuviera una influencia negativa en su capacidad de protección cardiovascular24,25.

Nuestros resultados también muestran una reducción más notable del cLDL, el colesterol total y los triglicéridos en el grupo con el policomprimido del CNIC que en el de atorvastatina 40mg, que es independiente de la adherencia a la medicación, ya que el análisis se realizó en la población de análisis por protocolo. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que muestra un posible efecto sinérgico de un IECA y una estatina, incluidos ambos en un policomprimido, por lo que respecta al cLDL. Aunque hay suficientes datos que demuestran que la combinación de una estatina con un IECA tiene un efecto sinérgico positivo en la actividad de protección cardiovascular (es decir, efectos beneficiosos en la función endotelial, la inflamación vascular, la resistencia a la insulina y la aparición, progresión y rotura de placas ateromatosas29–33), se dispone de pocos datos sobre los efectos de los IECA en las concentraciones de cLDL. Varios estudios han puesto de manifiesto que la combinación de una estatina con ciertos IECA reduce las concentraciones de cLDL32,33, aunque no se ha observado un efecto en estos parámetros34,35. Se ha demostrado que la angiotensina II aumenta el ARNm de la proteína 1 similar al C1 de Niemann-Pick (proteína NPC1L1, identificada como una molécula clave en la absorción de colesterol en el intestino) y las concentraciones de la proteína en las células Caco-2, que fue bloqueada por completo por un antagonista del receptor de tipo 1 de la angiotensina II36. Esta acción podría estar relacionada con el efecto observado en nuestro estudio. Sin embargo, el presente estudio se diseñó para evaluar la equivalencia farmacodinámica del policomprimido del CNIC con el componente solo, pero no el mecanismo de acción que subyace a la acción sinérgica observada. Así pues, serán necesarios nuevos estudios para esclarecer el mecanismo de acción de esta interesante observación. Por último, la diferencia en las concentraciones de cLDL en el grupo con el policomprimido del CNIC respecto a los demás grupos fue del 7%. Está claramente establecido que cada aumento al doble de la dosis de estatina reduce el cLDL en alrededor del 6%26–28. Por consiguiente, los resultados de este estudio indican que el uso de un policomprimido que contenga atorvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril sería equivalente a aumentar al doble la dosis de una estatina en monoterapia por lo que respecta a la reducción del cLDL, si bien deberá realizarse un estudio específico para evaluar esta equivalencia.

Este posible efecto sinérgico podría traducirse también en un efecto clínico relevante, dada la intensa relación existente entre la reducción del cLDL y la disminución de la frecuencia de eventos cardiovasculares. Así pues, se ha demostrado que cada 1 mmol/l de reducción del cLDL corresponde a una disminución del 20% en las muertes por enfermedad coronaria37.

Por último, no hubo diferencias entre el grupo con el policomprimido del CNIC y las correspondientes monoterapias en cuanto al número total de EADT. En consecuencia, el posible efecto sinérgico entre la atorvastatina y el ramipril no se traduce en un mayor riesgo de eventos adversos10,13.

Los resultados de este estudio descartan un efecto negativo en la PA como consecuencia de la interacción entre los componentes incluidos en el policomprimido del CNIC. La reducción del cLDL fue mayor en el grupo con el policomprimido del CNIC, lo cual indica un efecto sinérgico de los componentes. Este efecto sinérgico no se tradujo en una mayor frecuencia de efectos adversos.

Content Ed Net Madrid (España) aportó ayuda editorial y de redacción, financiada por Ferrer Internacional S.A.

J.R. González-Juanatey ha recibido pagos por conferencias de Ferrer. N. Oudovenko es empleada de Ferrer. Los demás autores no tienen nada que declarar.