El ETIFIC es un ensayo abierto aleatorizado que se llevó a cabo en 20 hospitales españoles con unidades de IC (2015-2018) para comparar la seguridad y la efectividad de la titulación de IC entre enfermeras y cardiólogos, especializados ambos en IC. Su diseño y sus resultados se han publicado con anterioridad24,25.

Se incluyó a pacientes con IC-FEr de novo en clase II-III de la New York Heart Association (NYHA) tras hospitalización en una sala de cardiología. Los criterios de exclusión fueron la cirugía planificada, la contraindicación a los BB o estar recibiendo la dosis objetivo o la dosis máxima tolerada, recibir atención a domicilio o cuidados paliativos o la incapacidad de autocuidado.

Se estableció un sistema de supervisión activa para la selección, con aleatorización centralizada, un periodo de titulación de 4 meses y un seguimiento de 6 meses tras la inclusión en el ensayo. Un comité de seguridad y adjudicación clínica, ciego al grupo de asignación, supervisó la seguridad de la investigación y evaluó todos los eventos adversos. Se firmaron los consentimientos informados. El estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación clínica del País Vasco y se cumplió la Declaración de Helsinki.

El estudio ETIFIC confirmó la no inferioridad en seguridad y efectividad de la titulación de fármacos realizada por enfermeras especializadas en IC frente a cardiólogos de IC.

El protocolo del estudio publicado anteriormente24 se basó en guías de práctica clínica12. El profesional responsable de la titulación fue la enfermera especializada en IC frente al cardiólogo de IC. En ambos casos, la prescripción de fármacos fue responsabilidad del cardiólogo. Entre las tareas de la enfermera especializada en IC también se incluían la evaluación clínica, la formación en autocuidado, el apoyo psicosocial y la coordinación asistencial. Todas las enfermeras especializadas en IC y la mitad de los cardiólogos eran mujeres.

El objetivo principal de este subestudio post hoc fue comparar la seguridad y la efectividad de la titulación de fármacos entre las mujeres y los varones del estudio ETIFIC y evaluar los posibles factores asociados a cualquier diferencia.

Comparar la dosis relativa media de BB alcanzada (porcentaje relativo a la dosis objetivo) a los 4 meses de titulación entre mujeres y varones. El porcentaje de la dosis objetivo se definió según las guías de IC de la European Society of Cardiology (ESC)24.

Comparar lo siguiente entre mujeres y varones: a) procesos de selección de los pacientes y características basales; b) dosis relativas medias de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) y ARM a los 4 meses; c) porcentaje de pacientes con el 100% y ≥ 50% de la dosis objetivo; d) dosis relativas medias y número de visitas según género y tipo de profesional; e) porcentaje de eventos adversos asociados a titulación; f) variables que influyen en el logro de la dosis objetivo; g) tasas de mortalidad cardiovascular y reingresos a los 6 meses, y h) cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), la clase de la NYHA, la distancia en la prueba de 6min de marcha, la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y los valores de calidad de vida a lo largo del estudio. Las variables se muestran en el artículo del diseño2. Las definiciones de sexo y género se muestran en el material adicional.

El análisis se hizo por intención de tratar. Se utilizaron la prueba de la t de Student (o la prueba no paramétrica de Wilcoxon cuando los datos continuos no tenían una distribución normal) y la prueba de la χ2 (o prueba exacta de Fisher) para comparar las características clínicas y sociodemográficas basales de los pacientes en los 2 grupos (mujeres frente a varones). Se estimó el efecto atribuible a la intervención comparando las diferencias en la dosis relativa de BB, IECA, ARA-II y ARM alcanzada entre los grupos, evaluada a los 4 meses del inicio de la titulación, y se calculó el intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se realizó un análisis multivariante para los objetivos principal y secundarios predefinidos en el diseño original del estudio24. Se ajustó el modelo por las variables establecidas como factores relevantes relacionados, con un posible efecto en la dosificación con base en una revisión de la literatura (tabla 1 del material adicional). Todos los análisis se hicieron teniendo en cuenta las 2 poblaciones objetivo (mujeres y varones). Todas las variables con un valor de p<0,20 se incluyeron como variables explicativas en el modelo multivariante, con la dosis relativa como variable de respuesta. El análisis multivariante se hizo con ANCOVA en el marco de un análisis de regresión lineal mixto. Para tener en cuenta la diferencia entre el inicio y el final del periodo de titulación a los 4 meses, se utilizaron modelos de regresión lineal mixtos con efectos fijos y efectos aleatorios (efecto específico de cada participante y centro y el efecto del tiempo expresado como visita 1 [inicial] y visita 2 [a los 4 meses]). Los modelos se ajustaron para mujeres, varones y el número total de pacientes. Estos modelos tuvieron en cuenta la estructura longitudinal de las 2 mediciones repetidas, así como la estructura jerárquica de los datos. Todos los análisis estadísticos se hicieron con R (versión 4.0.4; R Foundation for Statistical Computing, Austria). Se estableció la significación estadística en un valor p<0,05.

Se evaluó a un total de 824 pacientes con IC-FEr de novo, 221 mujeres y 603 varones, y se incluyó a 320 pacientes, 83 mujeres y 237 varones. Finalmente, se analizó a 289 pacientes (76 mujeres y 213 varones) a los 4 meses y a 274 (74 mujeres y 200 varones) a los 6 meses. El proceso de selección y las causas de exclusión se muestran en la figura 1 y las tablas 2 y 3 del material adicional.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association.

(0.45MB).

Las características de los pacientes estaban en general bien equilibradas entre los 2 grupos, sin diferencias significativas en FEVI, cardiopatía isquémica o NT-proBNP (tabla 1). Sin embargo, las mujeres eran mayores (4 años), presentaban en mayor proporción presión arterial sistólica (PAS) ≤ 100mmHg, menor concentración de hemoglobina, menor distancia recorrida en la prueba de 6min de marcha y peor calidad de vida. Por el contrario, entre los varones había mayor proporción de fumadores, abuso de alcohol y fibrilación auricular/aleteo auricular y peores valores en la escala de Lawton de actividades instrumentales de la vida diaria y el Índice de Charlson ajustado por edad.

La prescripción inicial de fármacos recomendados en guías de IC no difirió de manera significativa. Entre las mujeres era más habitual tomar psicofármacos (en a tabla 4 del materialadicional se muestran otras características basales).

Se observaron diferencias significativas entre mujeres y varones. Las mujeres mostraron un autocuidado ligeramente mejor, mientras que los varones mostraron inferior clase de la NYHA y menor proporción de pacientes con un índice de masa corporal ≤ 19.

Por otro lado, el tipo y el género del profesional que titulaba, asociado al número respectivo de visitas, influyó en la consecución de dosis mayores, tanto en mujeres como en varones.

Aunque la creatinina basal y a los 4 meses fue significativamente menor en las mujeres, no se observaron diferencias significativas en la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe). Tampoco hubo diferencias en otras variables clínicas o en la prescripción (tablas 5-10 del material adicional).

Se realizó un análisis multivariante desglosado por sexos mediante modelos de regresión lineal mixtos con efectos fijos y siguiendo las recomendaciones sobre equidad de sexo y género en investigación (SAGER)12. En la tabla 5 se muestran los factores relacionados con la dosis relativa de BB, IECA y ARM alcanzadas en mujeres, varones y el total de pacientes.

No hubo diferencias significativas entre grupos con respecto a la aparición de eventos adversos totales o individuales (figura 2).

Figura 2.

Eventos adversos asociados con la titulación. Dif.: diferencia; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IC: insuficiencia cardiaca; FC: frecuencia cardiaca; K: potasio; empeoramiento de la función renal: creatinina > 50% del valor basal, creatinina > 3mg/dl, tasa de filtrado glomerular estimada < 25ml/min/1,73 m2.

*Valor de p para la diferencia entre los grupos de tratamiento.

(0.23MB).

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre mujeres y varones en cuanto a la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa o la hospitalización por causas cardiovasculares. No se observaron ingresos por IC en mujeres, pero esta diferencia con los varones no tuvo significación estadística. Sin embargo, los ingresos no planificados por causas no cardiovasculares fueron significativamente más frecuentes entre las mujeres (figura 3).

Figura 3.

Eventos adversos graves. Mortalidad y hospitalizaciones evaluadas a los 6 meses. CV: cardiovascular; Dif.: diferencias; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

*Valor de p para la diferencia entre los grupos de tratamiento.

(0.23MB).

Hubo mejoras considerables en todos los resultados clínicos a los 6 meses, pero sin diferencias significativas en el cambio entre el inicio y 6 meses después entre los 2 grupos, excepto en la clase de la NYHA, donde los varones presentaron una clase funcional mejor (tabla 6).

Se analizaron las posibles barreras a la participación de mujeres4,12. La proporción de mujeres incluidas en el ensayo ETIFIC (25,93%) podría considerarse infrarrepresentación, dada la referencia establecida (< 32%) en una revisión sistemática de 317 ensayos de IC-FEr4. Sin embargo, la participación fue mayor que en los ensayos de BB (23%), IECA (21%), ARA-II (26%) y ARM (21%) (véase las referencias del material adicional: BB1-20; IECA21-23; ARA-II24,25; ARM26-28), pero inferior a la de los estudios observacionales de optimización (30%)5-10 (véase las referencias 29-42 del material adicional). Puede que en esto haya influido la preselección en salas de cardiología (menor proporción de pacientes ancianos o con enfermedades concomitantes). La menor proporción de mujeres en los servicios de cardiología que en otros servicios también se refleja en la literatura20-26 (véase las referencias 43-46 del material adicional).

En el EFITIC se observaron algunas diferencias basales entre mujeres y varones (tabla 1). En ningún ensayo clínico o estudio observacional de optimización se han evaluado las características basales de las mujeres5-10 (véase las referencias 1-42 del material adicional). Estas se analizaron en 2 metanálisis17,18 y 6 estudios con otros objetivos15,19-23. En general, las mujeres con IC-FEr presentaron características parecidas a las del ensayo ETIFIC (tabla 1): eran de 1 a 4 años mayores15,17,18,20-22, la proporción de fumadoras15,18,21 y consumidoras de alcohol15 era menor, padecían fibrilación auricular con menor frecuencia15,18,20,21, recorrían menor distancia en la prueba de 6min de marcha22 y presentaban peor calidad de vida22,23, una mayor proporción de NYHA III-IV 17,18,20,21 y diferencias mínimas en la FEVI (0,5-2%) frente a los varones15,17-19,21.

En la prescripción de fármacos del ETIFIC no se observaron diferencias significativas, excepto por la mayor prescripción de psicofármacos a las mujeres. Se ha documentado en la literatura una menor prescripción de BB15,18 e IECA15,20 en las mujeres que en los varones.

No hubo diferencias de género en las dosis relativas de IECA/ARA-II (tabla 2). Tampoco hubo diferencias significativas entre mujeres y varones durante la titulación en lo que respecta a la PAS o la TFGe (tabla 10 del material adicional), eventos de hipotensión sintomática (figura 2) o la dosis relativa media de IECA (tabla 2). Sin embargo, se observó una menor proporción de mujeres con dosis de IECA ≥ 50% de la dosis objetivo (tabla 2).

El análisis multivariante mostró que la dosis relativa de IECA al inicio y la PAS se relacionaban con las dosis alcanzadas de IECA tanto en mujeres como en varones (tabla 5). La relación entre la dosis de IECA alcanzada con el profesional responsable de la titulación y el número de visitas previamente demostrada en el ETIFIC25 también se confirmó en las mujeres, tal como se muestra en las tablas 3 y 5 (véase también la tabla 5 del material adicional).

En las mujeres se alcanzaron dosis relativas de ARM a los 4 meses significativamente más altas asociadas a mayor prescripción de espironolactona y menor de eplerenona (tabla 2). No se observaron diferencias de género en el análisis multivariante que incluyó a todos los pacientes (tabla 5). No hubo diferencias en los valores de potasio basales y a los 4 meses (tabla 10 del material adicional) o los eventos adversos asociados a la concentración de potasio (figura 2), pero en el análisis multivariante el potasio ≥ 5 mEq/l se asoció a una dosis menor solo en varones (tabla 5).

En ningún ensayo original de IECA, ARA-II y ARM se ha comunicado la prescripción y la dosis relativa media alcanzada desglosada por género. Las dosis de IECA/ARA-II alcanzadas tanto por varones como por mujeres en el ETIFIC fueron menores que las alcanzadas por todos los pacientes en los ensayos. Esta diferencia podría explicarse por la población seleccionada, una mayor PAS y menor prescripción de ARM y BB en estos ensayos que en el ETIFIC (referencias 21-28 del material adicional).

Encontramos información escasa y heterogénea de algunos estudios observacionales. En 2 de ellos se observaron dosis inferiores de IECA y ARA-II en mujeres6,10, pero no en otro21. Por el contrario, se han documentado dosis más altas de ARM en mujeres7.

La tasa de prescripción de fármacos en el ensayo ETIFIC fue alta tanto en mujeres como en varones, sin diferencias significativas. Además, la prescripción conjunta de 3 grupos de fármacos (BB, inhibidores del sistema renina-angiotensina y ARM) fue del 84% en mujeres frente al 78% en varones, mucho más alta que en los ensayos y estudios observacionales5-10 (tablas 7-9 y referencias 1-42 y 49 del material adicional).

Tanto mujeres como varones mostraron buen nivel de autocuidado y adherencia, aunque en las mujeres los resultados fueron ligeramente mejores. En estudios previos sobre adherencia en IC, se han comunicado resultados contradictorios en relación con el género (tabla 10 y referencias 50 y 51 del material adicional).

No hubo diferencias entre mujeres y varones en cuanto a los eventos adversos asociados a la titulación (figura 2). Los ensayos clínicos y los estudios observacionales de optimización no dieron información al respecto desagregada por sexo5-10 (referencias 1-42 del material adicional).

Se han descrito diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica en las mujeres que podrían conducir a mayores concentraciones en sangre con la misma dosis de fármaco, menor tolerancia a dosis altas o efectos favorables con dosis menores. Además, las diferencias en la función renal podrían llevar a mayor frecuencia de eventos adversos, lo que indica que para las mujeres las dosis óptimas deberían ser menores13,16,21. No obstante, en el ensayo ETIFIC no se observaron diferencias significativas entre mujeres y varones con respecto a la dosificación y los eventos adversos.

No hubo diferencias de género en la tasa de mortalidad o los ingresos por causas cardiovasculares. Ambos fueron menores que en la literatura, probablemente porque los pacientes de este estudio tenían IC de novo, recibieron optimización terapéutica y seguimiento estrecho del programa de IC y mostraron buen nivel de autocuidado y adherencia1,3.

Aunque no se alcanzó la significación estadística, probablemente por el reducido número de eventos, que no hubiera ingresos de mujeres por IC podría ser clínicamente relevante, ya que tampoco hubo diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular (figura 3).

En 3 metanálisis se ha observado la efectividad de los BB, los IECA y los ARM para reducir la mortalidad y los ingresos de las mujeres17,18,27. En los metanálisis de BB y ARM17,18 y en el ESC-HFA EORP Heart Failure Long-Term Registry28 se observaron menos eventos adversos graves en mujeres.

En un subestudio de BIOSTAT21, se observó una reducción del 30% de la mortalidad o la hospitalización con el 50% de las dosis recomendadas de IECA y ARA-II y con el 60% de la de BB, sin que se hallara una mayor reducción con dosis más altas, aunque según los autores se desconoce cuáles son las dosis óptimas para las mujeres. No se describieron protocolo de titulación, eventos adversos, número de visitas o motivos de no alcanzar la dosis objetivo. Además, la prescripción de BB y ARM y las dosis de BB alcanzadas fueron significativamente menores que las del ensayo ETIFIC.

Se observó una clara mejora en la FEVI (el 14,86 frente al 15,32%), los valores de NT-proBNP, la clase NYHA, el test de 6min de marcha y la calidad de vida, sin diferencias significativas entre mujeres y varones, excepto en la clase de la NYHA, pues los varones presentaron una mejor clase funcional que las mujeres a los 6 meses (tabla 6).

La recuperación de la FEVI se ha asociado al hecho de ser mujer, la etiología no isquémica, la fibrilación auricular, la adherencia a los BB y la menor duración de la IC19 (referencias 52-54 del material adicional).

También se han descrito mejoras parecidas en las mujeres que en los varones con respecto a la calidad de vida y la prueba de 6min de marcha asociadas con los BB, IECA y ARA-II y el seguimiento estrecho en los estudios clínicos22.

Se observó una paradoja, ya referida en la literatura15,20,29, en las mujeres que, a pesar de ser mayores y estar más sintomáticas y con peor calidad de vida, presentaron menos mortalidad y hospitalizaciones por IC. Según publicaciones previas, esto podría deberse a posibles diagnósticos tardíos, menor acceso a la asistencia sanitaria, factores socioeconómicos y educativos y una percepción inadecuada de los médicos sobre los síntomas de las mujeres, con la consiguiente falta de tratamiento.

El ensayo clínico ETIFIC no se diseñó con el objetivo de evaluar diferencias de género en la titulación de fármacos. Así pues, la muestra de este análisis post hoc no se calculó para este propósito.