En los últimos tiempos hemos aprendido a entender que algunos de los fenómenos implicados en el desarrollo de diversas enfermedades crónicas, como la aterosclerosis, alcanzan a ser puestos en evidencia siguiendo un camino inverso al que la investigación aplica tradicionalmente. Así, podemos aprender desde la prevención secundaria de una enfermedad crónica alguno de los mecanismos que la originan. Esta manera curiosa pero ética nos permite incluso aclarar los modelos desarrollados en laboratorios y mejorarlos, a fin de reproducir el proceso en estudio.

Desde hace 30 años y hasta la actualidad, el fenómeno trombótico agudo básicamente responsable de los hoy día denominados síndromes coronarios dominó la atención de la mayoría de los médicos prácticos.

Desde los ensayos originales con terapéutica antiplaquetaria y antitrombótica1-4 hasta los megaestudios que confirmaron la eficacia y seguridad de los mismos, debió transcurrir un tiempo suficiente para entender, al menos parcialmente, las razones por las cuales tiene lugar en la población aterosclerótica una recurrrencia nada despreciable de accidentes cardiovasculares a pesar de un precoz y efectivo tratamiento.

Un nuevo infarto de miocardio o muerte ocurre en aproximadamente 6 de 100 enfermos por mes. A éstas deben sumarse otras 6 muertes o infartos no fatales por cada 100 de estos sujetos al año, y las tasas de revascularizaciones ascienden al 9% entre el momento en que el paciente abandona el hospital en aparente buen estado de salud tras haber sufrido su primer acontecimiento coronario y los siguientes 12 meses de evolución5.

La primera presunción sobre el mecanismo patológico vinculado a esta tasa exagerada de episodios reiterativos de isquemia fue el mismo fenómeno trombótico que está aún extremadamente activo, capaz de inducir a una mayor formación de trombina días después de haber ocurrido el inicial accidente de la placa aterosclerótica6,7.

Sin embargo, la prolongación de la terapéutica antitrombótica más allá de los primeros días tiene por el momento resultados dispares8. Se ha observado un aparente beneficio con ciertos fármacos, junto a un alto coste en términos de pérdida de la seguridad9.

Incluso los ensayos agresivos que combinan terapéutica antitrombótica y procedimientos tempranos de revascularización, particularmente en aquellos pacientes con sospecha de alto riesgo clínico10, conllevan una incidencia de acontecimientos subsecuentes igualmente elevada11.

Si se superpone esta incidencia de accidentes cardiovasculares obtenida con registros médicos paralelos a los ensayos clínicos, se suma una información nada despreciable.

Ciertas asociaciones, por demás intrigantes, han sido expuestas alrededor de la epidemiología de la enfermedad coronaria, sugiriendo otros mecanismos implicados. Un ejemplo de ello es la incidencia de infarto de miocardio y muerte cardiovascular observada durante los inviernos y las epidemias de gripe por Influenza12,13.

Más recientemente, Naghavi et al14 encontraron esta asociación en un estudio observacional sobre pacientes coronarios visitados en la Universidad de Texas durante el período invernal de octubre de 1997 a marzo de 1998. Estos investigadores encontraron que aquellos enfermos que fueron vacunados contra la gripe redujeron significativamente el riesgo de un nuevo acontecimiento adverso en relación con aquellos que no lo hicieron. De forma similar, Lavallee et al15 hallaron que los pacientes vacunados durante la campaña epidemiológica con este fin no tuvieron las elevadas tasas de accidentes cerebrovasculares en el invierno de 1999 y 2000 en París, Francia.

Esta información puede entonces combinarse con algunos modelos desarrollados de forma paralela.

Una interesante teoría viral puede explicar algunos de los mecanismos que conducen a la reestenosis y el desarrollo de la enfermedad coronaria16,17. En sujetos inmunocompetentes raramente se reactiva la virosis con la agresiva replicación que posee. De todos modos, este sujeto se encuentra en un estado de «infección abortada» donde ciertos productos genéticos virales pueden ser regenerados y convertirse, bajo ciertas circunstancias, en gatillo para la replicación viral, como en el caso de la lesión endotelial provocada por un balón de angioplastia en estos individuos infectados.

Estos datos confieren relevancia a las células linfocitarias de la estirpe B.

Es bien conocido que un gran porcentaje de linfocitos T dentro de las placas ateroscleróticas se encuentran «preactivadas» en relación con otras células T circulantes. Además, una pequeña proporción de ellas expresan ciertos antígenos de proliferación celular o coestimulación de receptores, indicando que se encuentran respondiendo a la presencia de otros estímulos antigénicos18. El origen de esta estimulación es desconocida y ciertamente poco clara, aunque resulta evidente una cierta convivencia entre un proceso inmunológico y otro infeccioso.

Contrariamente a esta estirpe celular, existen muy pocos linfocitos B en las mismas placas ateroscleróticas. Los linfocitos B se activan de manera habitual ante antígenos específicos, pero raramente en forma espontánea. Esto hace presumir una rápida respuesta humoral que sigue a una vacunación, específica o no, reflejando una migración inmediata de subpoblaciones de estas células capaces de responder al estímulo inducido19. En el caso de anticuerpos contra Influenza, éstos pueden ser hallados en la sangre periférica una semana después de la vacunación antigripal20.

En el particular caso de la aterosclerosis, el primer esbozo de este fenómeno fue indirectamente analizado en un modelo animal. En 1978, Fabricant et al21 infectaron gallinas con herpes virus, las cuales rápidamente desarrollaron lesiones ateroscleróticas similares a las humanas. Inmediatamente, Minick et al22 comprobaron que inmunizando a éstas con una carga viral atenuada se prevenía el desarrollo de aterosclerosis.

En el estudio original que desarrollamos con antibióticos macrólidos23 comprobamos que el efecto proporcionado por los mismos se mantuvo hasta 60 días después de haber cesado la terapéutica24.

Este fenómeno es comúnmente observado en cualquier situación donde se aplique una terapéutica supresora inmunológica. Al cesar bruscamente la misma, un efecto residual permanece en beneficio del sujeto, indicando la aparición de estados de inmunocompetencia y deficiencias.

Ésta fue la base racional del primer ensayo con una vacuna antigripal en 200 pacientes coronarios agudos (infarto de miocardio con o sin supra desnivel del segmento ST) y un grupo adicional de 100 sujetos sintomáticos por angina y planificados para una intervención de angioplastia transluminal coronaria sin ningún tipo de evidencia aterosclerótica previa, a fin de no reactivar una carga infecciosa potencial en esos sujetos al ser sometidos a una «lesión endotelial planificada».

Los resultados iniciales del estudio Flu Vaccination in Acute Coronary Syndromes (FLUVACS)25 se obtuvieron a los 6 meses de la aplicación única de una dosis de la cepa recomendada por la Organización Mundial de la Salud para el invierno transcurrido en el hemisferio sur de 200126, 0,5 ml de los virus A/Moscow/10/99, A/New Caledonia/20/99 (H1N1) y AB/Sichuan/379/99. Los resultados se aprecian en las tablas 1-3.

En el ensayo, el beneficio quedó confinado básicamente al grupo con infarto de miocardio (tabla 2; fig. 1). La primera especulación al respecto surge de creer que la activación no específica del linaje linfocitario B, más allá del limitado número de enfermos y la probabilidad de azar en el mismo, actúa en una dirección independiente ante una situación clínica francamente inestable con probable lesión endotelial, frente a aquellas circunstancias donde, a priori, la ausencia de inestabilidad clínica hace presumir un estado de inmunocompetencia diferente.

Fig. 1. Pacientes libres de acontecimientos (%). 

Concomitantemente a este trabajo clínico, Dimayuga et al27 investigaron los efectos de la reconstitución con células B en ratones inmunodeficientes sometidos a una injuria endotelial. Encontraron que estas células conseguían modular la agresión tisular.

En Suecia, Caligiuri y Hansson28 hallaron que la esplenectomía en ratones apo E deficientes hipercolesterolémicos agravó el desarrollo de aterosclerosis. Transfirieron posteriormente dichas células del bazo de estos ratones a los mismos, reduciendo de manera significativa la progresión de la enfermedad.

Las infecciones bacterianas y virales pueden evidentemente estimular una reacción inmunológica a través de mecanismos específicos y no específicos que recuerdan y simulan estructuras moleculares conocidas para la manutención en el tiempo de una enfermedad crónica con fuerte componente inflamatorio, como es el caso de la aterosclerosis29.

Las condiciones que determinan la forma en que el sistema inmunológico innato y adquirido contribuyen finalmente a la patogenia de estas entidades es un tema aún no resuelto.

Si bien la inoculación de una única dosis de las vacunas antigripales sugeridas por los organismos sanitarios es prácticamente inocua, la modificación de políticas sanitarias para la indicación de las mismas durante la hospitalización por un acontecimiento cardiovascular probablemente merezca futuros estudios.

Correspondencia: Dr. E. Gurfinkel.

Jefe de la Unidad Coronaria. Fundación Favaloro.

Avda. Belgrano, 1746. 1093 Buenos Aires. Argentina.

Correo electrónico: epgurfinkel@ffavaloro.org